[发明专利]新药物

说明书

本发明涉及新药物，制备所述药物的方法，以及所述药物在医药中的应用。

公开号为0306228的欧洲专利申请涉及一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP0306228的实施例30化合物是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(下文中也称为“化合物I”)。

公开号为WO94/05659的国际专利申请公开了EP0306228的化合物的一些盐，特别是马来酸盐。

公开号为WO99/31093、WO99/31094和WO99/31095的国际专利申请分别公开了化合物(I)的不同水合物。

现在已经发现，化合物I以新的一水合盐酸盐形式存在。该新的盐酸盐一水合物(下文中也称为“盐酸盐水合物”)特别适于批量制备和加工。该新形式可通过特别适于大规模制备的高效、经济和可再现方法制得。

该新的盐酸盐水合物还具有有用的药物特性，特别是其可用于治疗和/或预防糖尿病、与糖尿病有关的病症及其一些并发症。

因此，本发明提供了5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮盐酸盐一水合物，其特征在于：(ⅰ)其提供了包含位于3358、2764、1245、833和760cm^-1的峰的红外光谱；和/或(ⅱ)其提供了包含位于15.0、17.7、23.0、30.0和31.4°2θ的峰的X-射线粉末衍射(XRPD)图案。

在一个优选方面，盐酸盐水合物提供了基本上与附图I一致的红外光谱。

在一个优选方面，盐酸盐水合物提供了基本上与附图II一致的X-射线粉末衍射图案(XRPD)。

盐酸盐水合物可以以一些当与液态或气态水接触时能可逆地转化成盐酸盐水合物的脱水形式存在。本发明包括该盐酸盐水合物的所有这些能可逆再水合的形式。本发明优选提供具有上述特征的水合形式。

本发明包括以纯形式或与其它物质混合的形式分离到的盐酸盐水合物。

因此，一方面，本发明提供了分离形式的盐酸盐水合物。

进一步来说，本发明提供了纯形式的盐酸盐水合物。

更进一步来说，本发明提供了结晶形式的盐酸盐水合物。

本发明还提供了制备盐酸盐水合物的方法，其特征在于，在作为溶剂的乙酸中用盐酸处理5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)，然后收集所需化合物。

该反应在室温进行是适当的，但是可采用能提供所需产物的任何适宜温度。

收集所需化合物一般包括用适当溶剂例如乙醚进行结晶。

在制备盐酸盐水合物的进一步方法中，在能提供所需产物的任何温度下、例如在20℃-30℃温度下、优选在室温下，用盐酸、优选浓盐酸处理化合物(I)在适当含水有机溶剂、优选丙-2-醇中的悬浮液。优选搅动或搅拌该反应混合物。在最终的上述反应中，水分的总含量优选为约2％w/v-约20％w/v，例如10％w/v。

在上述方法中，可加入盐酸盐水合物晶种，但这并不是必需的。

在制备盐酸盐水合物的进一步方法中，用盐酸处理化合物(I)在适当有机溶剂中的溶液，以提供基本上溶解的反应物，然后诱导结晶以提供盐酸盐水合物。

在最终的上述反应中，水分的总含量优选为约2％w/v-约20％w/v，例如10％w/v。

合适的有机溶剂是丙-2-醇等。合适的有机溶剂是乙腈等。

在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是丙-2-醇等时，优选通过在高温下、例如60-80℃温度下、适当地65℃-75℃、例如70℃进行该反应来获得基本上溶解的反应物。

在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是乙腈等时，基本上溶解的反应物是通过在室温或高温下、优选室温进行该反应而获得的。

在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是丙-2-醇等时，是通过冷却该反应，通常冷却至室温，优选在盐酸盐水合物存在下来诱导结晶。

在上述方法的一个方面，例如当有机溶剂是乙腈等时，是通过加入适当助溶剂例如乙醚、优选在室温、优选在盐酸盐晶种存在下来诱导结晶。

应当理解，在上述方法中，可用任何适当的盐酸盐离子源来代替盐酸，条件是反应中水的量应当适于形成盐酸水合物。水的合适量通常为至少一摩尔当量，并且经常超过一摩尔当量，例如等于在上述方法中的用量。