[发明专利]可饮用的药物悬浮液

说明书

本发明涉及便于口服的可饮用药物组合物。

口服固体形式比如片剂，对于儿童和老人被证实可能是困难的，甚至是危险的，他们优选服用可以咀嚼的片剂、在口中或在盛水的汤匙中可以融化的片剂、小丸剂、粉剂、溶液或悬浮液。

在这类制剂中加入的活性成分有时带有苦味，此味道持续很久，加入甜味剂或芳香剂也无法有效地遮盖。但是苦味和后苦味对于病人能否接受一种药物是一个重要的指标。

在先有技术中已经叙述的苦味活性成分的可饮用悬浮液中，活性成分一般用脂类物质包衣，可以直接包衣，也可以在加入到核里以后再包衣。使用的脂类物质是比如部分氢化的植物油(EP-670,722)、硬脂酸和/或棕榈酸(FR-2,615,101)、三棕榈酸甘油酯(EP-664,701)、或单硬脂酸甘油酯和蜂蜡的9/1混合物(EP-769,948)。

在WO 91/16043中，含有活性成分的小丸剂被包上在pH值高于或等于5时可溶的聚合物膜。这些小丸剂还含有1-20重量％的酸性化合物，用来降低此膜在口腔中的溶解度。

布洛芬是一种苦味的活性成分，对该药进行了许多的研究，其目的是要配制成为苦味被遮盖的稳定的组合物。

先有技术的解决方案包括用遮盖其苦味的聚合物给含有布洛芬的小丸剂包衣。此聚合物是比如邻苯二甲酸酯(WO 91/16043)、乙烯基缩醛(JP91/83922)、乙酸邻苯二甲酸纤维素(WO 95/05166)或甲基丙烯酸的共聚物(EP524180)。

这些配方的缺点在于使用的聚合物的性能。实际上，先有技术用来遮盖布洛芬味道的所有聚合物都会促使活性成分的延迟释放，因而其溶解曲线被改变。

先有技术的另一个解决方案包括制备布洛芬的水悬浮液。这种悬浮液含有脂类物质和表面活性剂(WO 94/25006、US-5,110,606、WO 96/22762和WO 94/05260)，或者是含有悬浮剂，如多糖(JP-98/182,449)、纤维素和黄原胶的混合物(EP 556 057)、聚乙二醇和羧甲基纤维素钠的混合物(US-5,602,182)、黄原胶和预凝胶化淀粉的混合物(EP-405,930)、黄原胶、微晶纤维素和羧甲基纤维素的混合物(EP-298,740)。

本发明的主题是包括液相和在其中分散的一种或几种固体活性成分的可饮用药物悬浮液，此悬浮液的特征在于，在液相中所述活性成分的可溶部分低于悬浮液重量的10重量％，优选低于5重量％，更优选低于1重量％。

活性成分呈晶体状，优选是尺寸小于500μm的晶体，或者成型为小丸剂或柔软的球状体。

丸剂可以包上包衣，用来保证改变或延迟包埋在丸剂中心的活性成分的释放，或者用来遮盖所述活性成分的苦味，或者用来避免活性成分溶解于悬浮液的液相中。

这些丸剂和球形体的最终尺寸为50-1000μm，优选200-600μm。它们由尺寸基本为100-350μm的内核和借助于粘接剂或简单地吸收(如果活性成分是溶液的话)在上面涂布了活性成分的球形体构成。

此丸剂是通过比如将一种或几种活性成分涂布在由糖和淀粉组成的中性载体上得到的。

这种涂布可以按照许多技术来完成，比如粉末化、溶液雾化、MELT技术以及本领域专业人员已知的任何其他传统技术。

然后将包上活性成分的中性载体任选地包上聚合物薄膜，根据预期的效果不同，此薄膜由单一的一种聚合物组成，或者由多种聚合物结合或者不同的聚合物层逐层包衣。

此阶段可以使用不同的赋形剂和专业人员熟知的技术来进行。将优选使用含水的溶剂或MELT技术。

软的球状体是还没有公开的申请书FR 97 146 31和FR 97 146 35的主题，其内容包括在本申请书中作为参考。

这些球状体是由核和/或包裹所述核的包衣层组成，包括了至少一种热塑性的赋形剂，其包上了基于一种玻璃化转变温度低于30℃的聚合物材料制造的可变形软膜。

该热塑性赋形剂的熔点为25-100℃，其特征在于，在20℃下是半固态的糊状物。它特别可以选自部分氢化的油、蜂蜡和聚硅氧烷蜡。

聚合物材料优选是丙烯酸类、乙烯基类或纤维素类共聚物，在其中任选地加入增塑剂，使其伸长率大于50％。

本发明的可饮用药物悬浮液最好包括含水的液相或者包括水和一种助溶剂的混合物，此助溶剂是比如油、丙二醇、甘油或者山梨糖醇的溶液。

活性成分可以非限定地选自布洛芬、水合另丁硝唑、红霉素及其衍生物、4-乙酰氨基酚、磺甲硝咪唑和可待因。