[发明专利]具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及具有抗炎镇痛活性的噻吩并噻嗪化合物，该化合物具有选择抑制还氧酶-2作用特点，有效发挥抗炎、镇痛作用，在治疗量下无致溃疡副作用。

早在1971年，Vane及其同事就发现阿司匹林类非甾体抗炎药(NSAID)通过抑制环氧化酶(Cyclooxygenase，CoX)阻断花生四烯酸转化为前列腺素而发挥抗炎、止痛、解热作用，同时也指出NSAID所出现的不良反应如胃肠刺激和肾损伤，也是由于消除了保护胃和肾的生理性前列腺素所致，其观点被广泛接受。

近20年来，人们研究通过多种途径提高NSAID的疗效并减少其不良反应，尤其在药物的剂型上做了许多改进工作，如将该类药物制成栓剂、肠溶制剂、缓释制剂等多种剂型。研究新化学结构的药物和前体药物也取得了不少进展。

1991年，Herschman和Simmono用分子克隆证实现称环氧化酶-2(CoX-2)的第二种同工酶。此后的许多资料证实，CoX-2表达在炎性组织，并受糖皮质激素调节。认为CoX-2可作为NSAID的靶点，这样便将NSAID使CoX-1受抑制而引起的一些不良反应得到合理解释。因此，CoX-2的发现，引起研制选择性CoX-2抑制剂的新趋势。

观察发现，许多NSAID对CoX-1抑制作用强，而对CoX-2抑制作用弱。换言之，此前发现的NSAID几乎都能抑制CoX-1。药物对CoX-1抑制作用越强引起的不良反应越大，对CoX-2抑制作用越强则取得的疗效越好。目前普遍将NSAID对CoX-1和CoX-2的抑制作用以CoX-2/CoX-1的比值表示，其比值越大说明某药物对CoX-1的抑制作用强，不良反应越大；反之，比值越小则不良反应也越小。

目前，已上市的选择性CoX-2抑制剂有：(1)美洛昔康(Meloxicam)

                   美洛昔康该药已在许多国家上市，临床治疗数以万计的病例，用于治疗骨关节炎和风湿性关节炎，美洛昔康是该类药物的代表性药物；(2)Celecoxib在动物关节炎和疼痛模型中显示对COX-2的选择抑制，在人的类似情况也证明有效。已有实验资料表明，和以往NSAID对比，Celecoxib具有相当的或更好的治疗效果和更低的不良反应；(3)Vioxx已在北美用于治疗骨关节炎和拔牙后疼痛。(4)尼美舒利(Minesulide)在美国和欧洲已用于临床。

本发明的目的是提供一种高抗炎镇痛活性化合物，具体而言，本发明提供了一种具有式(1)结构的噻吩并噻嗪化合物及其可药用盐或其溶剂化物：其中R₁是C_1-4烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；R₂是C_{1 -4}烷基，包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基；X是F，Cl，Br，OCH₃和OH。该化合物具有非甾体抗炎药的抗炎镇痛作用，其致溃疡的副作用很小，具有COX-2抑制剂特征，是很有前途的抗炎镇痛药。

本发明的另一目的是提供一种制备式(1)化合物的方法，该方法包括将下面的式(2)化合物与式(3)化合物反应。其中，式(2)化合物的制备参见美国专利US4180662A，式(3)化合物是可以在市场上购买的化学试剂。其中的R₁，R₂和X如式(1)中定义。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，该药物组合物含有作为活性成分的式(1)化合物和可药用辅料或载体。

本发明的另一目的是提供一种将式(1)化合物用于制备抗炎镇痛药的用途。

式(1)化合物的制备是将式(2)化合物和式(3)化合物与无水二甲苯加入干燥的反应瓶中，搅拌加热至回流，回流一定时间后通入氮气，以赶走反应生成的甲醇。继续回流数小时，冷却，置冰箱冷冻，析出固体，抽滤，滤饼用适量的有机溶剂洗涤，干燥后即得。

式(1)化合物具有重要的生物活性，药效学实验表明本品对二甲苯引起的小鼠耳肿胀和化学刺激引起的疼痛，以及角叉菜胶诱发的大鼠足肿胀，均有明显的抑制作用，并具有明显的量效相关性；它们能剂量依赖性地抑制佐剂致炎引起的大鼠原发性和继发性病变；本品对大鼠胃的致溃疡副作用较低，与该类药物的代表性药物美洛昔康相比，式(1)化合物的疗效增强，不良反应降低。口服和腹腔给药LD50在200-500mg/kg的范围。