[发明专利]选择性保护浆果赤霉素衍生物的方法及其在合成塔三烷中的应用

说明书

本发明涉及半合成塔三烷用的新型中间体及其制备方法。

塔三烷是一类天然物质，其二萜骨架一般被源于N-烷酰基-或N-芳酰基-苯基-异丝氨酸的β-氨基酸侧链酯化，已知它们作为抗癌剂。包括几十种由紫杉属紫杉种分离的塔三烷，比如由下面的通式1和2表示的PACLITAXEL(R1＝Ac、R2＝Ph、R3＝R4＝H)、三尖杉宁碱、其10位上脱乙酰基的衍生物，或者浆果赤霉素(无侧链的衍生物)。

由于担心短叶紫彬(T.Brevifolia)的来源会很快消耗尽，法国的研究人员研究了从欧洲紫杉的可更新部分(树叶)中分离PACLITAXEL。因此他们证实了塔三烷的可能生物遗传前体，即10-脱乙酰基浆果赤霉素III，由于它在树叶提取液中比较丰富，被选作半合成的跳板。

因此，塔三烷比如PACLITAXEL或DOCETAXEL(R1＝Ac、R2＝叔丁氧基、R3＝R4＝H)的半合成包括用β-氨基酸衍生物酯化浆果赤霉素或10-脱乙酰基浆果赤霉素III被保护的衍生物在13位的羟基。

在现有技术(EP-0 253 738、EP-0 336 840、EP-0 336 841、EP-0 495718、WO 92/09589、WO 94/07877、WO 94/07878、WO 94/07879、WO94/10169、WO 94/12482、EP-0 400 971、EP-0 428 376、WO 94/14787)中，叙述了PACLITAXEL和DOCETAXEL的不同半合成方法。两部最近的著作[I.Georg、T.T.Chen、I Ojima & D.M.Vyas的《塔三烷抗癌剂，基础科学及现状》，见《ACS论文集丛书》583，华盛顿(1995)]以及特别是[Matthew Suffness《紫杉酚^科学和应用》CRC出版社(1995)及所引用的文献]包括了塔三烷半合成的完全文集。

至今对在7位和10位有两个羟基的塔三烷进行选择性的单保护只能借助于三烷基甲硅烷醚基团(EP-A-0 336 840)。这种保护具有很大的意义，因为一方面比如PACLITAXEL的直接前体浆果赤霉素III非常稀少，另一方面可以在有收益的条件下由更容易得到的同类物10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行制造，而不用对10位进行有效的选择性保护。

实际上，使用常用的基团比如乙酸基，或者小位阻的卤代烷氧羰基，象传统的三氯乙氧羰基来保护二羟基塔三烷，如10-脱乙酰基浆果赤霉素III，具有完全没有选择性的缺点。相反，后者至今广泛地用来对7，10-二羟基塔三烷如10-脱乙酰基浆果赤霉素III进行解保护，以得到7，10-二(2，2，2-三氯乙氧羰氧基)-10-脱乙酰基浆果赤霉素III，这是合成DOCETAXEL的中间体(EP-A-0 336 841)。

使用三烷基甲硅烷来保护7，10-二羟基塔三烷7位的羟基，由于这些保护基团对弱酸性比较不稳定，所以具有一些重大的缺点抵消了良好的选择性。

1/在以后进行的10位酰化(在7位预先进行的选择性保护即为此，这将成为本发明的问题)，由于三烷基甲硅烷基化醚容易被在反应介质中存在的乙酰化基团取代，这就引起50～60％的得率，这种情况由于当7位已经被位阻基团占据时，10位就更难酯化而加剧。在很低的温度下使用碱金属的醇盐作为中间体的条件下，可能避免这种次级反应，但是对于工业合成来说，会引起如申请WO-A-94/14787中所指出的新的双倍缺点。

2/在酸性条件下烷基甲硅烷基醚的敏感性限制了在后面的合成步骤中使用酸性反应试剂的可能性，因此使这种保护基团的应用领域更窄。再有，应该注意到以下事实，即在这些条件下，更高级的同系物如叔丁基二甲基甲硅烷基醚将是更牢固的，但是由于它具有更大的空间位阻，所以用它来代替是不太可能的。

3/烷基甲硅烷基醚在含羟基溶剂如水和醇中已知的敏感性，使得不可能对于该系列化合物使用这些进行重结晶用的溶剂，但这些系统对纯化该系化合物是很可贵的，这是另一个重大的缺点。

4/当使用工业色谱提纯带有甲硅烷基醚的中间体时，由于发生部分分解，实际上不可能允许使用这种提纯技术，而后者从得到具有高价值的、高纯度的制药原料的角度看是可贵的。

下面通式3a的不带侧链的塔三烷类似物：