[发明专利]具有镇痛作用的新型哌嗪季铵盐类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及具有镇痛作用的新型哌嗪季铵盐类化合物。

技术背景

镇痛药(analgesics)主要作用于中枢神经系统，既能选择性地减轻或缓解疼痛感觉，又能使因剧烈疼痛而引起的恐惧、紧张、焦虑不安等不愉快的情绪得到缓解。镇痛药物有强效镇痛药和解热镇痛药两类。这里仅对强效镇痛药物的研究进展给予综述。

1805年德国药师Sertürner从阿片中首次提取分离得到吗啡(morphine)，但直到1952年全合成完成后才确定其结构。

吗啡具有较强的镇痛作用，但有严重的成瘾性、耐受性、呼吸抑制等副作用。为了增强其镇痛作用的专属性，降低其副作用，特别是成瘾性，以吗啡为先导物进行了多方面的结构修饰和改造。

1939年在研究解痉药阿托品(Atropine)代用品的过程中，发现哌替啶(Pethidine)不但有解痉作用，而且有镇痛作用，虽镇痛效力不及吗啡，但依赖性较吗啡小。

分析比较吗啡、阿托品及哌替啶三者的化学结构，可以发现它们的化学结构有类似之出，都有一个哌啶环，氮上都有连有甲基。但哌替啶的结构与吗啡相比确实大大地简单了，这对代替吗啡的合成镇痛药的研究起了很大的推进作用。

尽管在对吗啡类药物的研究中，使得结构大大简化，镇痛作用大大提高，但成瘾性的问题至今在临床上一直没有得到根本解决。药物学家和药理学家们一致认为，发现结构全新的镇痛化合物或新作用机制的化合物是解决成瘾性这一问题的根本途径。

1974年，Daly等人从厄瓜多尔三色地棘蛙(Epipedobates tricolor)的皮肤中分离得到一种微量的生物碱，给小鼠注射后产生Straub翘尾反应，这是吗啡类化合物产生镇痛作用的一个特征反应。在随后的两年内，他们从750只蛙皮中提取到了约1mg这种生物碱。由于当时纯化手段和鉴定方法的限制，这个化合物的结构一直未被确定。直到90年代，各种分析仪器的灵敏度大的提高，其结构才得到推断，并通过全合成得到确定，于1992年首次报道，命名为Epibatidine，结构如下：

              Epibatidine

该化合物结构新颖，是自然界中首次发现的含有7-氮杂双环[2.2.1]庚烷桥环系的天然产物。分子中的卤代吡啶基团在动物界中也极为罕见。更引人注目的是镇痛活性是吗啡的200-500倍，且不被阿片受体拮抗剂纳络酮所阻断。科学家们推断，对Epibatidine的进一步深入研究有可能发现人们多年来一直寻找的高效无成瘾性镇痛新药。因此，该化合物的发现引起了药物化学家和药理学家们的极大兴趣。成为近年来研究的热点之一。

Epibatidine存在两个缺点，一是自然界中含量极低，二是毒性太大，小鼠全身注射40-80μg/kg时即产生惊厥和死亡(ED₅₀为3-28μg/kg)。因此，对Epibatidine研究的目标主要有两个，一个是寻找简单有效的全合成路线；另一个是研究其构效关系，降低毒性。

另外，Abbott公司的研究人员合成了大量的3-吡啶基醚类化合物，从中筛选出一个口服强效的镇痛剂ABT-594。与Epibatidine相比，ABT-594的镇痛活性为Epibatidine的1/6，但毒副作用大大降低，治疗指数大幅度提高，有可能解决阿片型镇痛药的呼吸抑制、便秘、成瘾性等问题。是一个很有苗头的由Epibatidine化学结构衍生的新型镇痛药。

发明内容

本发明的目的是提供一类结构全新的非成瘾性镇痛化合物一哌嗪季铵盐类化合物，它们具有显著的镇痛作用，使得有可能替代目前临床上使用的成瘾性吗啡类镇痛药物。

根据本发明的一个方面，提供了通式I的哌嗪季铵盐类化合物：