[发明专利]α－乙酰基－γ－丁内酯的制造方法

说明书

                        技术领域

本发明涉及作为维生素B1等医药品及有机工业药品中间体使用的，工业上有用的α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法。

                        现有技术

α-乙酰基-γ-丁内酯，在医药、有机工业领域中作为药品的原料或中间体等，已提出各种制造方法。在特公昭40-23006号公报中，公开的制造方法是在醇溶剂中，在碱金属醇化物、碱金属或其氢氧化物等碱成分存在下，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，反应混合物用醋酸中和。另外，美国专利2443827号、英国专利740993号、捷克斯洛伐克专利95116号、特公昭42-12662号公报等也提出同样的方法。然而，在这些文献中，有关作为反应原料而使用的乙酰醋酸酯及环氧乙烷、作为反应促进剂使用的碱成分等的各种成分比例，无明确的限制，例如，有报导说，过剩的碱的混合对收率无害(英国专利740993号)，公开了碱缩合剂，以反应成分的等量以下分2次以上添加，可以抑制副反应(捷克斯洛伐克专利95116号)等，实际上上述比例对反应效率及生成物收率的影响，在技术上没有充分加以确定。

另外，在上述文献中，有关α-乙酰基-γ-丁内酯的精制方法也没有具体的记载，由于反应原料及反应促进剂的配合比例的微小差异，明显左右反应速度的大小，生成极难精制的杂质(乙酰醋酸酯的二聚体等)，或者由于α-乙酰基-γ-丁内酯发生分解反应，结果是难以得到高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯，使分离收率大幅度下降，此前，全然不知。

特别是，上述乙酰醋酸酯二聚体(5-乙酰基-6-羟基-2-甲基吡喃-4-酮)，足以乙酰醋酸酯浓度平方的比例的生成量增加，所以，即使乙酰醋酸酯浓度稍有上升，生成量也大幅度增加。还有，该副反应的反应速度本身，对α-乙酰基-γ-丁内酯的生成速度，例如，仅有0.1～2％左右的生成量。然而，所得到的二聚体，极接近α-乙酰基-γ-丁内酯的沸点，而且除了高沸点化合物外，由于极性、化学稳定性类似，用萃取、蒸馏提纯等常用的精制处理时，生成的二聚体几乎全部混入α-乙酰基-γ-丁内酯。另外，该二聚体工业上有效的去除方法还不知道。因此，α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度要远远低于预想值，即使进行蒸馏精制，作为高沸点杂质的上述二聚体与大量的α-乙酰基-γ-丁内酯一起被废弃。结果是，由于分解等副反应引起的α-乙酰基-γ-丁内酯收率的下降，引起不能比较的必然大幅度生产量降低，回收率大幅度下降。为了改善这种状况，必须要有不考虑工业经济性的高理论塔板数的蒸馏塔。

因此，为了以高收率、更有效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯，必须严格控制装入的原料比。

                    本发明拟解决的课题

因此，本发明的目的是提供一种采用工业上有利的方法，稳定高效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。

本发明的又一目的是提供一种以高选择率及高收率制造α-乙酰基-γ-丁内酯的制造方法。

本发明的另一目的是提供一种抑制副产物的生成，使α-乙酰基-γ-丁内酯的纯度提高的方法。

                    解决本课题的办法

本发明人为了完成上述课题进行悉心研究的结果发现，通过把反应原料及反应促进剂的比例更精确地控制在特定的范围内，可以高效地制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。

即，本发明在碱金属成分存在下，在醇溶剂中，使乙酰醋酸酯和环氧乙烷反应，生成α-乙酰基-γ-丁内酯的方法中，对于乙酰醋酸酯使用1.01～1.1当量的环氧乙烷及0.8～1.2当量的碱金属成分，制造高纯度的α-乙酰基-γ-丁内酯。上述乙酰醋酸酯也可以是乙酰醋酸C_1-4烷基酯。从上述反应混合物中蒸出溶剂，进行中和，使层分离，蒸出有机层，也可以得到α-乙酰基-γ-丁内酯。中和处理也可以用硫酸水溶液，于10～60℃左右的温度进行。另外，从层分离后的水层也可以再提取α-乙酰基-γ-丁内酯。