[发明专利]用于促进生理节奏同步的维生素E

说明书

本发明涉及维生素E的新用途。更具体地，本发明涉及促进人类生理节奏同步的方法，特别涉及治疗或预防飞行反应时差症(jet lag)的方法，所述方法包括向需要此类治疗或预防的人施予有效量的维生素E，可选地，与已知能使生理节奏同步的试剂联合施予。在本发明的另一个方面，涉及维生素E的用途，可选地，与已知能使生理节奏同步的试剂组合的用途，所述用途用于生产促进人类生理节奏同步的组合物，所述组合物尤其用于治疗或预防飞行反应时差症。在又一个方面，本发明涉及新颖的组合物，其中包含维生素E和已知能使生理节奏同步的试剂。

本文中使用的术语“维生素E”指所有的生育酚，即，以所有空间形式存在的α-、β-和γ-生育酚，以及它们的生理上可被接受的酯，例如乙酸酯；虽然，就本发明的目的而言，外消旋α-生育酚和天然维生素E及它们的乙酸酯是优选的。

哺乳动物大脑的生理时钟使得睡-醒周期、温度、运动活力以及最终的其它所有行为和生理过程都具有24小时的节律性。为使这些周期能够适应，它们必须与地球旋转产生的24小时光照/黑暗周期同步，或与之相随。穿过若干时区的航空旅行者通常会受到飞行反应时差症的影响，包括睡眠、情绪和认知表现受损，这是人体内在节奏与目的地处的口夜周期步调不一致导致的。生理节奏睡眠紊乱是一组病理，其特征为人的生理时钟和环境的24小时时间进程的不同步。冬季抑郁症和睡眠时相延迟综合征(DSPS)属于该类疾病。在本发明的上下文中，“促进生理节奏同步”还包括帮助轮班工人适应轮转式工作制的方法，以及对睡眠时相延迟综合征和冬季抑郁症的患者进行治疗的方法。

严格控制时间的对亮光的暴露以及施予褪黑素(melatonin)可以帮助减轻症状。亮光是对人类节律的有效同步剂之一，而褪黑素则作为黑暗脉冲(dark pulse)协助诱导夜间行为。褪黑素是松果体的激素，其在临床上用于治疗病理性和/或诱导性生理节奏紊乱的潜在应用已被接受。褪黑素通过三种褪黑素受体(MT1-MT3)发挥作用。已经显示出，MT1的过量表达会显著增加褪黑素的生物学作用。

出人意料地发现，褪黑素受体1型基因(MT1)在补充有维生素E的动物脑中被强烈地及持续地正调节。

两组雄性大鼠被随机配给维生素E缺乏的膳食或含有维生素E的膳食达290天。用包含超过7000种基因的高密度寡核苷酸微阵列去评测脑中的转录应答。在9个月的时段内，于4个不同的时间点，对差异基因表达加以监测，且大鼠被个别处理(图1)。

因此，施予维生素E，可选地，与已知能使生理节奏同步的试剂联合施予，能协助人类生理节奏的同步，从而可用于治疗和预防飞行反应时差症。可选地，已知能使生理节奏同步的试剂可以按照所述试剂的已知有效剂量共同施予。已知能使生理节奏同步的试剂的例子是褪黑素、咖啡因、苯并二氮卓(Benzodiazepine)(例如Temazepan或Triazolam)、甘氨酸、cycloprone或咪唑并吡啶(例如，唑吡旦(Zolpidem))。就本发明的目的而言，特别有兴趣的是维生素E和褪黑素的组合。

根据本发明，用于治疗和/或预防飞行反应时差症状的合适剂量是每天向成年人施予大约10个国际单位(IU)至大约1000IU，合适地，在日夜改变发生的一周以前至之后4天。如果已知能使生理节奏同步的试剂被共同施予，那么此类试剂按照用于该目的的已知有效的剂量施予。因此，根据上述方案，褪黑素可以按照每天大约5mg的剂量与维生素E共同施予。

维生素E，以及可选地，已知能使生理节奏同步的其它试剂可以作为药物制剂(例如，作为糖衣丸或胶囊)施予，或在食品或饮料中施予。根据本发明与维生素E共同施予的试剂可以以单独的制剂施予，或者与维生素E一起以单一制剂的形式施予。

按照下文来测定维生素E对大鼠脑海马状突起中褪黑素受体表达的影响：

两组雄性大鼠被随机配给VE足够的膳食或VE缺乏的膳食270天。用包含超过7000种基因的高密度寡核苷酸微阵列去评测脑中的转录应答。在9个月的时段内，于4个不同的时间点，对差异基因表达加以监测。实验结果示于图1中。