[发明专利]治疗局部气管、支气管或肺泡出血或咯血的方法

说明书

本申请的优先权

本专利申请要求申请日为2005年6月24日的美国临时申请60/693,969、申 请日为2004年10月28日的美国临时申请60/622,977和申请日为2004年9月10 日的美国临时申请60/608,759的优先权，这三篇申请在此全文引用作为参考。

发明领域

本发明提供了用于阻止临床严重性气管、支气管或肺泡出血或咯血的方 法，包括但不限于持续性或复发性出血、急性出血和慢性出血。在本发明的 方法中，向支气管内、气管内或肺泡腔内经气道给药除了凝血酶或纤维蛋白 原以外的活性凝血因子，即止血剂。这些方法应用于临床医学中，特别是严 重的或重症监护医学，以及呼吸医学。本发明方法还涉及血液学、风湿病学、 移植学、感染性疾病和肿瘤学领域。

发明背景

以前对于支气管出血或咯血的治疗包括外科手术方法和药物治疗方法。 在外科手术方法中，通过支气管镜检查法在某些情况下可以利用切除术或烧 灼术治疗局部病灶，但这一方法仅用于有限的数量和种类的病灶。在药物治 疗方法中，最常规的是对先天性或后天性缺乏血小板和/或凝血因子的受试者 进行血小板和/或凝血因子的全身性给药，和/或全身性给药溶纤维蛋白(溶 解凝块)机制的抑制剂。后者包括氨甲环酸，其抑制血纤维蛋白溶酶原转变 为纤维蛋白溶解酶，和抑肽酶，其能够使纤维蛋白溶解酶失活。这些药物治 疗方法的缺点在于它们经常不能充分地阻止局部支气管或肺泡出血，尤其是 当病症是由一种或多种局部病灶以及全身性缺乏一种或多种止血机制相结 合所引起的，或者是由于肺泡-毛细血管膜的原发、未知病因或继发于可确 认的系统性疾病或病症的病变，所述可确认的系统性疾病或病症例如骨髓移 植、化疗、系统性自身免疫性疾病或感染。血纤蛋白溶解抑制剂只有当止血 机制在第一处位置足够形成血凝块时才能够止住出血。支气管或弥散性肺泡 出血或咯血是典型的医疗急诊，在这种情况下快速止血是必需的，通常没有 足够的时间用于鉴别确切的实质性原因，而且在这种情况下与危及生命的急 性出血相比，对于隐含疾病的治疗就被大大地延迟了。因此，药物治疗具有 推测性，其疗效是不确定的。

出版物和专利申请中都已经公开了药物气道物质的各种方法，所述物质 预期能够发挥局部或全身性疗效或者两者兼而有之。例如美国专利3,920,845 公开了治疗过敏症状的方法，为每日口服、胃肠外或吹入法给药2-硝基茚满 -1，3-二酮。美国专利5,980,865、美国专利6,193,957和美国专利6,497,877中也 公开了通过吸入疗法治疗炎症、过敏反应和/或哮喘的方法，以及美国专利申 请2003/0195141和美国专利5,690,910公开了支气管内给药治疗剂用于抗原诱 导性哮喘的治疗。美国专利5,427,797公开了一种以吸入途径给药氧化亚氮用 于预防或治疗血小板聚集的方法。美国专利5,096,916公开了通过吸入法给药 咪唑啉化合物用于治疗慢性肺阻塞疾病的症状，所述咪唑啉化合物是一种血 管扩张药及α肾上腺素阻断剂。美国专利申请2004/0265238公开了一种降血 压剂的吸入制剂，用于治疗肺部高血压。

这些专利表明了通过气道给药的药物递送的可行性，因此其教导在此全 文引用作为参考。然而，上述大多数教导中气道给药物质的目的并不在于阻 止气道内出血。

Gong等人(美国2005/0008580)公开了通过吸入具有特定化学性质和粒子 大小的雾化因子XI(FIX)来治疗血友病的方法，还公开了以相同方式给药的 因子VIII(因子VIII)，虽然其不是要求保护的主题。FIX或因子VIII的这种给 药形式的目的在于在血友病的长期治疗中替代这些因子的常规全身性给药， 不是为了阻止气道内出血。