[发明专利]用于关节内粘弹性补充的方案

说明书

技术领域

本发明涉及风湿病学和整形外科。更具体而言，本发明涉及通过粘弹性补充(viscosupplementation)治疗软骨组织病症(例如骨关节炎)。

背景技术

骨关节炎(OA)为渐进性退化性疾病，特征为关节内软骨破坏、关节连接中存在的滑液变质和伴有骨赘形成的软骨下骨质硬化。患有OA的患者通常表现出严重的疼痛，其影响了它们日常生活的许多方面。OA的流行随着年龄而增加，超过60％的60岁或更年长的那些人可能患有某些软骨异常(Bjelle(1982)Scand.J.Rheumatol.Suppl.，43：35-48)。OA已经成为关节炎中花费最高的形式，总计占西方国家国民生产总值达1-2.5％(Reginster(2002)Rheumatology，41(Suppl.1)：3-6)。

滑液润滑和保护关节内的关节面。该液体主要由高分子量的多糖透明质烷(HA，透明质酸的钠盐，也称为透明质酸钠)。在正常人滑膜关节液体中HA的浓度为约3mg/ml。HA由N-乙酰葡糖胺和葡萄糖醛酸钠的重复二糖单元组成(图1)。在正常的关节滑液中的HA包含12,500个二糖单元，总分子量(MW)为5MDa(Balazs等(1993)J.Rheumatol.Suppl.，39：3-9)。在OA患者中，滑液中HA的浓度和MW降低，导致保护软骨的液体的能力的减少。

已经表明，关节内注射包含高分子量HA的弹粘性溶液可恢复患病关节的正常内环境稳定。这一过程，称为粘弹性补充，已证实可有效地减少疼痛和增加关节功能(参见，例如Balazs等(1993)J.Rheumatol.Suppl.，39：3-9；Wobig(1998)Clin.Ther.，20(3)：410-423).

许多基于HA粘弹性补充剂为市售的，且新产品正在研究中。粘弹性补充剂在许多特性方面不同，若有的话，包括，例如，HA的来源(动物-衍生的或细菌)，HA的浓度和MW，使用的类型和化学交联度。通常，大部分粘弹性补充剂包含5-15mg/ml HA，一旦注射具有的存留半衰期为几小时至几天。将这样的粘弹性补充剂以2-3ml单位容积注射到膝中，每隔一周分别注射三至五次。在某些情况下，疼痛缓解可发生在几天内，连续持续几周，通常持续几个月，甚至达到一年。例如，已经证实，在每周给药，三次(每次2ml)Synvisc(hylan G-F 20；Genzyme Corp.，Cambridge，MA)的膝粘弹性补充比在6个月内用非甾体抗炎药(NSAIDs)的连续口服加关节穿刺术的治疗(Adams等(1995)Osteoarthritis and Cartilage，3：213-225)至少要好，或较好，且比生理盐水安慰剂或关节穿刺术对照更有效(Moreland(1993)Am.Coll.Rheumatol.(57th Ann.Sci.Meeting，Nov.7-11，San Antonio，TX)，165；Wobig(1998)Clin.Ther.，20(3)：410-423)。

连续多次注射被认为对于延长治疗骨关节炎疼痛的(六个月或一年)效果是必需的，主要是因为大部分粘弹性补充剂的存留半衰期短(Peyron(1993)J.Rheumatol.，20(Suppl.39)：10-15)。例如，如在兔子中测定时，1％具有平均MW为1.7-2.6MDa的HA的关节内存留半衰期为11小时。当HA的MW增加时，存留半衰期也延长(例如，其中HA的平均MW为6MDa的1％hylan A具有的半衰期为1.2±1天)。然而，即使是不溶性凝胶，例如包含0.4％HA的hylan B，具有7.7±1天的相对短的存留半衰期。按照半衰期数据，对于减少OA疼痛而言，与二次2ml注射相比，将三次2ml的Synvisc注射入OA膝中证实可显著地更有效(Scale等(1994)Curr.Ther.Res.，55(3)：220-232)。