[发明专利]用于制备2－甲基－1－（2－甲基丙基）－1H－咪唑并[4,5－C][1,5]萘啶－4－胺的方法

说明书

对相关申请的交叉参考

本发明要求提交于2004年12月30日的美国临时申请序列号No.60/641129的优先权和提交于2005年8月16日的美国临时申请序列号No.60/708679的优先权，这两篇文献的全部内容以引用的方式引入到本文中。

背景技术

已发现化合物2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺是有用的免疫应答调节剂(IRM)，因为它能诱导细胞因子的生物合成。然而，制备药用产物可能存在很多预料之外的挑战，所以需要新的制备方法。

发明概述

在一个方面，本发明提供了一种用于制备2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺的方法。该方法包括：提供在含低级醇的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与含氨或铵的试剂和芳基磺酰卤合并，以形成混合物；使混合物的组分反应足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶-4-胺。优选地，该方法还包括：将混合物与含水的碱合并。

优选地，所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶包括：在25℃至70℃的温度下，提供在含非氯化溶剂的载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(如上所述)；将载体中的2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶与氧化剂合并，以形成混合物，将混合物在25℃至70℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶；和分离至少一部分2-甲基-1-(2-甲基丙基)-5-环氧-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

优选地，所述提供2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶(如上所述)包括：在18℃至30℃的温度下，提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺与有机酸合并以形成混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺和有机酸的混合物与原乙酸三烷基酯在70℃至100℃的温度下合并；和在70℃至100℃的温度下保持足够长的时间，以形成2-甲基-1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c][1，5]萘啶。

优选地，所述提供N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺(如上所述)包括：提供在含非氯化溶剂的载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；将载体中的N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺与氢化催化剂合并，以形成混合物；使包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺和氢化催化剂的混合物在有效条件下经受氢气氛，以形成N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺；和从N⁴-(2-甲基丙基)[1，5]萘啶-3，4-二胺中除去至少一部分氢化催化剂。

优选地，所述提供N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺(如上所述)包括：提供在包括水混溶性有机液体的载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶；将载体中的4-氯-3-硝基[1，5]萘啶与异丁胺在有效条件下合并，以形成包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物；将包括N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺的混合物与水合并，以形成固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺；和从至少一部分含水混合物中分离至少一部分固体N⁴-(2-甲基丙基)-3-硝基[1，5]萘啶-4-胺。