[发明专利]酒石酸艾芬地尔合成新方法

说明书

技术领域

本发明涉及酒石酸艾芬地尔新的制备方法。

技术背景

酒石酸艾芬地尔(Ifenprodil Tartrate)，又称酒石酸苄哌酚胺，最早是由法国Sanofi-Synthelabo公司开发的脑循环代谢促进剂，它是一种新型的选择性NMDA受体拮抗剂，其作用具有高度的选择性，避免了非选择性NMDA受体拮抗剂药物的不良反应，因此具有高度的安全性。长期的药理、毒理和临床试验证明其治疗效果好、毒性小，是一种具有良好市场前景的药物。

酒石酸艾芬地尔的分子结构式如下：

酒石酸艾芬地尔主要是以4-羟基苯丙酮(I)为起始原料，然后经过溴化制备出中间体1-(4-羟苯基)-2-溴丙烷-1-酮(II)，其与4-苄基吡啶缩合制备出中间体1-(4-羟基苯基)-2-(4-苄基吡啶基)丙烷-1-酮氢溴酸盐(III)，在金属离子催化下氢化还原中间体(III)制备出艾芬地尔(IV)，再与酒石酸成盐等步制得酒石酸艾芬地尔。其中，关键步骤是溴代、缩合和氢化还原，因此，通过不同方法实现这三个步骤产生了许多相关专利。

比利时专利BE878876方法是首先用苄基保护(I)中的羟基，然后再进行溴代制备溴代中间体，工艺包含苄基保护与脱保护，比较繁琐。日本专利JP5604266、JP58216156、JP59005147、JP57081463、JP61036262所采用的合成工艺不需再对(I)中的羟基进行保护，直接进行溴代制备溴代中间体，使工艺得到简化。但这些专利也存在其不足之处：①在制备溴代中间体时，有的采用了1.4二氧六环或与之相关混合溶剂，有的采用苯为溶剂，均是药品生产中禁止或严格限制的溶剂；②在进行缩合反应时，采用了哌啶衍生物与溴代物缩合，由于哌啶原料成本较高，由此导致生产成本的增加；③氢化反应时，有些专利采用了钯-碳等贵重金属催化剂，也使生产成本增加。

日本Toyo Pharma K.K.公司专门就溴代中间体的制备申请了专利JP60188344，它采用了固体溴化试剂溴化铜，虽然溴化铜避免了溴素的一些缺点，但由于铜离子在溶剂中有一定溶解性，而铜离子能与后期缩合反应中的另一起始原料4-苄基吡啶或哌啶发生络合而影响反应进行。

JP56040664、JP57081462、US4377691采用4-苄基吡啶进行缩合，后期氢化反应同时将吡啶环和羰基还原，简化了反应步骤，降低了原料成本。但是，其不足之处是：①其氢化反应采用的是高压催化氢化，仍然需用钯-碳、二氧化铂等贵重金属催化剂，并且需用较高的氢化压力；②专利中大量选用了1.4-二氧六环等不良溶剂，仍然对产品药用产生影响。综上所述，尽管酒石酸艾芬地尔的相关专利比较多，但已有专利还存在着许多缺点，需要进一步研究新的制备方法。

关键溴代中间体的制备有较多方法，上述多数专利采用溴素为溴化试剂，纯溴素具有强烈刺激性，其不仅对设备有较强的腐蚀作用，而且毒性大，易产生二溴代副反应，产率不高，产品不纯，后处理较困难，并且只有以1.4-二氧六环为反应溶剂时，反应才能达到较好效果，但1.4-二氧六环溶剂残留问题难以得到解决。虽然采用溴合二氧六环或吡啶：氢溴酸：溴素复合物进行一溴代反应选择性稍好，但仍然无法解决溶剂残留及腐蚀和毒性问题。采用溴化铜作为溴化试剂能够较好的进行溴代反应，但如果铜离子不能有效去除，将严重影响后期反应，无法实现艾芬地尔的制备。

发明内容

本发明提供了一种制备艾芬地尔及其酒石酸盐的新方法。

本发明确定的技术方案包括：

(1)以式(I)为主要起始原料，选用溴化铜为溴代试剂，不必对主原料羟基进行保护，在有机溶剂的回流下进行溴代反应，反应完成后，去除反应混合液中铜离子，得到含溴代物(II)溶液；或将含溴代物(II)溶液浓缩，得到固体溴代物(II)。反应式为：

溴代反应中溴化铜的用量不易过多，否则会造成大量过剩铜离子，进而干扰缩合反应的正常进行，溴化铜与(I)的摩尔比控制在大于1∶1为好，较好为1.5∶1～2.5∶1，更好为1.8∶1～2.2∶1。

溴代反应完成后，可采用下述方法去除反应混合液中的铜离子：