[发明专利]新颖的二环血管紧张素Ⅱ激动剂

说明书

发明领域

本发明涉及新颖的药用化合物，特别是作为血管紧张素II(AngII)激动剂、更特别是作为AngII 2型受体激动剂(下文称作AT2受体)、尤其是作为选择性结合该受体的激动剂的化合物。本发明进一步涉及这些化合物作为药物的用途，包含这些化合物的药物组合物，以及制备这些化合物的合成路线。

现有技术背景

内源性激素AngII是线性的八肽(Asp¹-Arg²-Val³-Tyr⁴-Ile⁵-His⁶-Pro⁷-Phe⁸)，是肾素-血管紧张素系统(RAS)的活性成分。它通过肾素和血管紧张素转化酶(ACE)对激素原血管紧张素原的依序加工而产生。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在血压、体液以及电解质体内平衡的调节中发挥重要作用。AngII在许多器官中显示出上述生理作用，包括肾脏、肾上腺、心脏、血管、脑、胃肠道以及生殖器官(de Gasparo等人，Pharmacol.Rev.(2000)52，415-472)。

已经鉴定出两类主要的AngII受体，并命名为1型受体(下文称作AT1受体)和AT2受体。AT1受体在绝大多数器官中表达，据信控制了AngII的大部分生理作用。AT2受体比AT1受体在胎组织、成人卵巢、肾上腺髓质以及胰腺中分布更广。据报道两者在脑和子宫中有均等分布(Ardaillou，J.Am.Soc.Nephrol.，10，S30-39(1999))。

在成人个体中的多项研究似乎证实：在AngII刺激后应答的调节中，AT2受体激活具有与由AT1受体调节相反的效果。

另外还表明AT2受体参与细胞凋亡和细胞增殖的抑制(参见de Gasparo等人，同上)。此外，它似乎在血压控制中也发挥作用。例如在缺失AT2受体的转基因小鼠中，发现它们的血压升高。此外，还推断AT2受体参与探索性行为、疼痛敏感性及体温调节。

已表明AT2受体的表达在病理情况下会升高，例如脉管损伤、伤口愈合及心力衰竭(参见de Gasparo等人，同上)。

激动AT2受体的预期药理作用在de Gasparo等人的上述文献中进行了一般性描述。

最近，已经表明AT2受体激动剂可以潜在地用于治疗和/或预防消化道疾病例如消化不良和过敏性肠综合征、以及多器官衰竭(参见国际专利申请WO 99/43339)。

AngII拮抗剂(与AT1和/或AT2受体结合)已经公开在特别是国际申请WO 93/04045、WO 93/04046、WO 94/11379和WO 94/28896，美国专利号5,312,820和5,512,681，欧洲专利申请EP 0 499 415、EP 399 731和EP 399 732及Pandya等人，Bioorganic&Medicinal Chemistry，9，291-300(2001)中。但是并未预期这些文献中公开的化合物可用作AngII、特别是AT2受体的激动剂。

美国专利号5,444,067公开了作为AngII激动剂的化合物，其含有通过亚甲基桥与苯基噻吩部分相连的咪唑基团。这些分子中苯基噻吩部分的苯基环被噻吩和咪唑基团1，4-二取代(通过亚甲基桥相连)。

最近，国际专利申请WO 02/96883、WO 03/064414、WO 2004/085420、WO 2004/046128、WO 2004/046141和WO 2004/046137公开了各种作为AngII激动剂、特别是选择性AT2受体激动剂的多环化合物。在这些文献所公开的化合物中，中心芳基环以1，4(对位)结构形式被二取代。没有任何文献提及或表明其中芳基以1，3(间位)结构形式被二取代的化合物。

我们业已发现这类化合物是有效的和/或选择性AT2受体激动剂，因而预期可用于特别是上述病症。

发明内容

根据本发明，提供了式I化合物或其可药用盐

其中

X表示-O-、-C(O)-或-S(O)₂-；