[发明专利]通过抑制程序性细胞死亡1（PD－1）途经治疗持续性感染和癌症的方法及组合物

说明书

关于由联邦政府资助进行研究的声明

本发明是利用NIH(美国全国卫生研究所)的AI39671和CA84500号拨款，在美国政府的资助下进行的。政府享有本发明的部分权利。

技术领域

本发明大体上涉及治疗持续性感染和肿瘤的方法及组合物。

背景技术

尽管预防性疫苗的出现已经显著的降低了病毒感染的死亡率，但使用这些疫苗对抗导致持续性感染的病毒(例如，C型肝炎病毒)仅仅取得了有限的成功。与能够导致急性感染和自限性感染(self-limited infections)的病毒相比，针对引起持续性感染的微生物而进行的免疫应答通常是短暂的，并且不足以清除感染。因此，感染性微生物会在被感染的宿主体内保持一段长期的时间，不必然导致长期的宿主损伤。

根除导致持续性感染的微生物的一个主要的障碍是这类微生物具备躲避宿主生物体的免疫系统的能力。例如，某些病毒和寄生虫下调宿主分子的表达，这些宿主分子的表达对于T细胞有效识别被感染细胞来说是必要的。持续性感染还导致抗原特异性CD8+T细胞的功能性损伤，这对于控制和根除病毒感染来说是至关重要的。尽管使用加入细胞因子佐剂的疫苗是有用的，但由此引起的免疫应答并不能成功的根除病原体。

因此，需要更好的方法来治疗、预防或者缓解持续性感染。

发明内容

本发明提供了用于治疗、预防或者减轻、或者缓和持续性感染或者肿瘤的一种或者多种症状的方法及组合物。本发明基于下述发现：当使用程序性死亡多肽(PD-1)进行诱导之后，抗原特异性CD8+T细胞对感染性制剂产生功能性耐受(“衰竭的”)。因此，通过减少程序性死亡多肽-1(PD-1)、程序性死亡多肽-1配体(PD-L1)或者程序性死亡多肽-1配体2(PD-L2)的表达或者活性，使功能性耐受CD8+T细胞的扩增、细胞因子的产生、以及感染性制剂(例如，病毒，细菌，真菌，寄生虫，支原体或者肿瘤)的清除速率都增加了，因而针对感染性制剂的特异性免疫应答被加强了。

因此，本发明提供一种缓解或者预防持续性感染(例如，病毒感染，细菌感染，真菌感染，支原体感染以及寄生虫感染)或者肿瘤的症状的方法，该方法通过向需要接受治疗的宿主施用一种能够降低CD28类家族成员(例如，程序性死亡多肽-1，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)，B、T淋巴细胞衰减因子(BTLA)以及它们的功能性片段或者突变体)或者CD28类家族配体成员(例如，程序性死亡多肽-1配体，或者程序性死亡多肽-1配体2)的活性或者表达的化合物来完成。或者，向该宿主施用一种抗原特异性T细胞或者抗原特异性B细胞，所述细胞与一种可以减少细胞中的程序性死亡多肽-1的表达或者活性的化合物相接触。例如，上述抗原特异性T细胞或者B细胞特异于一种病毒抗原。所述T细胞或者B细胞可以来自于宿主本身，也可以来自于与被治疗的宿主属于相同种类或者不同种类的其他宿主。

除此之外，本发明描述了一种增加T细胞(例如，免疫无能型T细胞或者对抗原具有增强的耐受性的T细胞)的细胞毒素活性的方法，该方法通过将所述T细胞与能够减少程序性死亡多肽-1的活性或者表达的化合物相接触来完成。