[发明专利]新型含异羟肟酸的氨基酸衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及新型含异羟肟酸的氨基酸衍生物。

背景技术

本发明涉及用于治疗免疫疾病或炎症的组合物，特别是用于治疗由细胞因子介导的疾病。免疫系统的主要成员为巨噬细胞或抗原呈递细胞，T细胞和B细胞。巨噬细胞为重要的炎症介质，并为T细胞/刺激和增殖提供必要的“帮助”作用。例如，巨噬细胞产生细胞因子IL-1、IL-6、IL-12和TNF-α，这些都是潜在的促炎症分子。

TNF-α是由各种细胞产生的促炎症因子，其作为233-氨基酸26kDa膜结合的前体蛋白形式表达在细胞表面。TNF-α转换酶(TACE)蛋白水解性地断裂膜结合的TNF-α，产生成熟的、可溶的17kDa细胞因子，该因子以非共价结合三聚体形式存在。TNF-α的生物作用由两个膜结合受体介导，分别命名为p55和p75。如果TNF-α生成失调则会导致许多病症包括糖尿病、多发性硬化病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、颈椎性关节炎、类风湿性关节炎、慢性心力衰竭和其它可能的疾病。因此，TNF-α抑制剂可用于治疗多种疾病。

细胞因子IL-1β也参与炎症反应。该因子可刺激胸腺细胞增生、刺激纤维原细胞生长因子活性和刺激前列腺素从滑膜细胞中释放出来。细胞因子IL-1β含量升高或水平失调将导致多种炎症疾病和其它疾病，这些疾病包括但不限于阿尔茨海默尔病、成人呼吸窘迫综合症、过敏、哮喘、厌食症、动脉粥状硬化和由损伤、扭伤、创伤、外科手术、感染或其它疾病引起的疼痛及炎症。既然IL-1β的过量产生与多种疾病有关，因此人们希望能开发出一种能抑制IL-1β产生或抑制其活性的化合物。

IL-6参与免疫响应、造血和发炎过程。其为肝急性相反应的有效诱导物和下丘脑-垂体-肾上腺轴的强大刺激物，该下丘脑-垂体-肾上腺轴受糖皮质激素的负控制。IL-6能促进生长激素的分泌，但会抑制促甲状腺激素的释放。在一些炎症疾病中发现IL-6水平升高，且人们已经设计了通过抑制IL-6细胞因子亚族来提高类风湿性关节炎治疗效果的方案(Carroll等，Inflamm Res，47：1-7，1998)。此外，IL-6还在动脉硬化和冠心病的进一步发展中起到一定作用(Yudkin等，Atherosclerosis，148：209-14，1999)。鉴于IL-6在某些疾病中的角色，人们希望能开发出抑制IL-6分泌的化合物。

IL-12为杂二聚体细胞因子，其由p40和p35亚基组成，具有蛋白免疫调节特性，主要由负责应答细菌产物和免疫信号的抗原提呈细胞、树突状细胞和单核巨噬细胞释放。该因子可提高自然杀伤(NK)-介导的细胞毒性和诱导经由NK细胞和T淋巴细胞产生的干扰素-γ(IFN-γ)。IL-12在促进Th1免疫应答方面具有重要作用，这一点在体内和体外实验中都得到证实。已经发现，IL-12的抗体针对由Th1导致的免疫疾病的实验模型具有有益效果，这样的模型如实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE)模型和2，4，6-三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的小鼠结肠炎模型和人炎症性肠病。

小鼠胶原诱导的关节炎(CIA)为针对风湿性关节炎(RA)的实验模型，其可通过在DBA/1小鼠中通过用乳化在弗氏完全佐剂(FCA)中的异源II型胶原(CII)进行免疫而诱导。最近已经证明，当用CII免疫DBA/1小鼠时，IL-12可代替结核菌，会导致严重的关节炎，该疾病与经由体外CII刺激的脾细胞产生的IFN-γ量增大和胶原特异性IgG2a抗体应答的增加有关(Stern，A.S.，等，Proc.Natl.Acad.Sc.i，1990，87，6808)。通过给药抗IL-12MoAb来阻断IL-12是不能阻止CIA的发生的，但可明显地降低关节炎的严重性(Malfait，A.M.等.，Clin.Exp.Immunol.，1998，111，377-383)。