[发明专利]涉及环加成反应的肾素抑制剂合成

说明书

发明领域

本发明涉及可用于合成药物活性化合物，特别是肾素抑制剂的新型方法、新型方法步骤和新型中间体。

发明背景

肾素从肾脏进入血液，在血液中，它影响血管紧张素原的裂解，释放十肽血管紧张素I，然后该十肽血管紧张素I在肺、肾脏和其它器官中裂解而形成八肽血管紧张素II。该八肽既直接地通过动脉血管收缩又间接地通过从肾上腺释放钠离子保持激素醛甾酮来增加血压，伴有细胞外流体体积的增加，该增加可能归因于血管紧张素II的作用。肾素的酶活性抑制剂导致血管紧张素I的形成减少，并因此产生更少量的血管紧张素II。活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂的降压效果的直接原因。

通过化合物如(具有INN名称)阿利克仑(Aliskiren)((2S，4S，5S，7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基-壬酰胺)，已经开发出新的抗高血压药，其在血管紧张素II生物合成开始时干扰肾素-血管紧张素体系。

作为包含4个手性碳原子的化合物，迫切需要对映异构纯的化合物的合成。因此，允许更便利地合成这种复杂类型的分子的经修正的合成路线是受欢迎的。

因此，本发明要解决的问题是提供允许方便且有效地获得这类化合物的新型合成路线和新型中间体。

在寻找用来制造肾素抑制剂如阿利克仑的更方便的方法的过程中，发现如下所示的吡咯烷及其衍生物可以是此类肾素抑制剂的合成中的非常有用的中间体。

其中

R是氢、烷基或烷氧基烷基；

R₁是氢、烷基或烷氧基烷基；

Ry是氢或优选是羟基保护基；

Rz是氢或未取代或取代的烷基；和

PG是氨基保护基，特别是可通过水解除去的氨基保护基，例如低级烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基或苄氧基羰基。

用来合成肾素抑制剂的这些吡咯烷和方法在GB申请号0511686.8及所得的PCT申请PCT/EP2006/005370中进行了详细地描述。该吡咯烷环锁住了用于后续转化的立体化学，最终产生了具有所需立体化学的胺和羟基结构部分。然而，虽然这一方法执行顺利并且具有某些优点，但是吡咯烷中间体是由下面通式的氨基醇化合物制备的，

这些化合物是使用相当冗长的合成方法从焦谷氨酸开始获得的。参考以WO2006/024501公开的PCT申请EP2005/009347，其中制备了此类化合物的酮氨基衍生物，其可以转化成相应的氨基醇。

发明概述

现已发现，可经由短得多的路线获得有用的吡咯烷中间体，从而非常显著地减少产生适合的肾素抑制剂的总步骤数目。

在第一个且非常相关的方面中，本发明涉及一种通式III的化合物或其盐的制造方法，

其中

R是氢、烷基或烷氧基烷基；

R₁是氢、烷基或烷氧基烷基；和

R′是氢、烷基或芳烷基；

所述制造包括(优选包括)：

使通式I的化合物与通式II的甘氨酸化合物反应以产生亚胺官能，

其中R和R₁如对通式III的化合物所限定，

其中R′如对通式III的化合物所限定。这一方法步骤本身、以及通式III的化合物(和稍后描述的它的优选实施方案)或它的盐也形成本发明的实施方案。

通式I和II的试剂都可从供应商如Aldrich或Fluka商购，或者它们可以通过本领域中熟知的方法获得。例如，通式I的醛可以根据Goeschke R.等人的Helv.Chimica Acta，2003，86(8)，2848和Goeschke R.EP-A-678503中公开的方法制备。