[发明专利]可升华持续释放传递系统和其制造方法

说明书

本申请案主张2006年12月22日申请的美国临时专利申请案第 60/753,114号的权利，所述文献是以引用的方式全部并入本文中。

背景技术

在过去几十年中，在用于控制释放生物活性化合物的生物可蚀性基 质领域中已进行广泛研究。这些系统备受关注的原因在于：其不仅提供 治疗性化合物的持续释放，从而增加患者依从性，而且其消除在药物耗 尽后回收载体系统的需要。

用于这些基质的最常见材料为可生物降解聚合物，其经制造为可植 入装置或含药物的聚合物微粒的悬浮液形式。预期用作基质的合成聚合 物包括由聚乳酸或乳酸与乙醇酸的共聚物、聚酸酐、聚酰胺、聚原酸酯 和聚磷腈构成的聚合物(例如参看美国专利第4,389,330号；美国专利第 4,093,709号；美国专利第4,138,344号；和Smith等人，先进药物输送评 论(Adv.Drug Del.Rev)，1990)。也众所周知生物来源的可生物降解聚 合物，例如Yamahira在美国专利第4,855,134号中揭示α-干扰素从明胶、 胶原蛋白和白蛋白的基质中持续释放。Woiszwillo在美国专利第 5,578,709中教示由脱水交联蛋白质或多糖构成的基质用于释放许多类 型的药物(包括大分子)的用途。透明质酸也已经交联且用作用于药物 传递应用的可降解溶胀聚合物(Delia Valle等人的美国专利第4,957,744 号)。

也已揭示非聚合物原位形成植入系统(Dunn的美国专利第5,736,152 号和Tipton和Holl的美国专利第5,747,058号)。在这些系统中，将非 聚合物、可生物降解载体材料溶解于药物已分散或溶解于其中以形成液 体的有机溶剂中。在注射于体内之后，有机溶剂消散，从而产生固体植 入物，药物从所述固体植入物中释放。所揭示的示范性非聚合物载体为 胆固醇和其衍生物、各种脂肪酸和脂肪酸醇、磷脂和其衍生物、乙酸异 丁酸蔗糖酯和长链脂肪酸酰胺。也已描述利用以甘油三酯为主的基质、 脂肪酸的寡甘油酯和用铝单脂肪酸酯胶凝的各种植物油(芝麻油、大豆 油、花生油等)或合成油(miglyo1)的其它非聚合物植入物(美国专利 第5,411,951号、美国专利第5,628,993号和美国专利第5,352,662号)。

蛋白质、肽、多肽和其它蛋白质物质(例如，病毒、抗体)(在本文 中通称为蛋白质)在预防、治疗和诊断疾病中具有作为治疗剂的极大效 用。不幸的是，这些分子具有有限稳定性，且易于化学降解(例如，通 过脱酰胺作用、氧化作用、水解作用、二硫键交换和手性氨基酸残基的 外消旋作用)和物理降解(例如，通过变性、聚集和沉淀)，通常导致丧 失生物活性。因此，毫不意外的是，由现有技术系统传递这些分子仅得 到有限成功。举例来说，由于在基质侵蚀期间形成的酸性环境和/或由于 因吸附于聚酯基质表面上而引起的分子的物理降解，蛋白质从以聚酯为 主的植入物和微球中的传递通常使其化学灭活。在其它情况下，水的存 在或基质的部分亲水性使得难以保证在原位或在可能与水接触和吸收水 的环境(例如皮下空间)中不会出现水介导的降解和/或变性过程。此外， 尽管油性传递媒剂理论上可保护蛋白质药物免于水性降解路径(水解作 用、脱酰胺作用、外消旋作用等)，但许多媒剂自身在有限程度上呈亲水 性且在体温下不稳定。举例来说，液态植物油存储在生理温度下可导致 形成两性反应性物质(例如游离脂肪酸和过氧化物)(由痕量的各种金属 离子(例如铜或铁)的存在而加速的过程)，其转而会催化许多蛋白质的 氧化性降解反应或结构降解反应。

另外，由于某些药物(例如细胞毒性剂)在通常用于实现从片剂或 胶囊中持续释放的赋形剂中的高反应性(低稳定性)，其目前不能开发为 控制释放口服医药产品形式。由于血浆水平迅速波动，因此替代性的非 经肠传递(通常在冻干物质复水后)或立即释放口服调配物可呈现功效 或毒性问题。如果每天需要多次注射或多个片剂/胶囊，那么可产生便利 性和依从性问题。

因此，需要开发可克服现有技术的这些限制的组合物、装置或系统。 这些组合物应在室温与体温下(即在25℃和37℃下)长期保持活性化合 物的稳定性，且提供活性剂(例如反应性或不稳定生物活性治疗剂)的 持续释放。

发明内容