[发明专利]制备CC－1065类似物的方法和化合物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2005年10月26日提交的美国临时申请顺序号 US60/730,804的利益，并且将该文献的全部内容引入本文作为参考。

背景

CC-1065已知是一种强效的细胞毒素。Upjohn公司于1981年第 一次从Streptomyces zelensis中分离到CC-1065(Hanka et al.，J. Antibiot.31：1211(1978)；Martin et al.，J.Antibiot.33：902(1980)； Martin et al.，J.Antibiot.34：1119(1981))，后来发现在实验动物体外和 体内都具有强的抗肿瘤和抗微生物活性(Li et al.，Cancer Res.42： 999(1982))。CC-1065与小沟内的双链B-DNA结合(Swenson et al.， Cancer Res.42：2821(1982))，序列优先为5′-d(A/GNTTA)-3′和 5′-d(AAAAA)-3′，并且由其存在于分子中的CPI左手单元烷基化3′- 腺嘌呤的N3位(Hurley et al.，Science 226：843(1984))。尽管有强的和 广泛的抗肿瘤活性，不过CC-1065不能用于人类，因为它导致实验动 物的延迟死亡。

本领域已知有很多CC-1065的类似物和衍生物。很多化合物的结 构、合成和性质的研究已有文献记载。例如参见Boger et al.，Angew. Chem.Int.Ed.Engl.35：1438(1996)；和Boger et al.，Chem.Rev.97： 787(1997)。

Kyowa Hakko Kogya Co.，Ltd.的一个小组已经制备了一些 CC-1065衍生物。例如参见美国专利No.5,101,038、No.5,641,780、 No.5,187,186、No.5,070,092、No.5,703,080、No.5,070,092、No.5,641,780、 No.5,101,038和No.5,084,468；和已公布的PCT申请WO96/10405和 已公布的欧洲申请EP0537575A1。

Upjohn Company(Pharmacia Upjohn)在制备CC-1065衍生物上 也很积极。例如参见美国专利No.5,739,350、No.4,978,757、No.5,332,837 和No.4,912,227。

概述

一种实施方案是制备化合物(I)或其盐的方法，

其中R¹和R²各自独立地是H、烷基、-C(O)OR’、-C(O)NR’R” 或保护基团，其中R’和R”独立地选自由H、取代的烷基、未取代的 烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、 取代的杂环烷基和未取代的杂环烷基组成的组；R⁶是H、取代或未取 代的低级烷基、氰基或烷氧基；和X是卤素。在这种方法中，向化合 物(II)加上保护基团R¹’和R²’：

形成化合物(III)

其中R³是H或烷基。生成了包含化合物(III)的胺氮的五元环。

另一种实施方案是制备具有下式的CBI CC-1065类似物或其药学 上可接受的盐的方法：

其中X是卤代基；

X¹和Z各自独立地选自O、S和NR⁸，其中R⁸是选自H、取代 或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和酰基的成员；