[发明专利]一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法。

背景技术

含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐是一类水溶性前体药物，具有良好的临床应用前景，其通式如式(1)所示：

式(1)

其中双键可为Z式或E式；R₁、R₂、R₃的其中任意两个为CH₃O，另一个为CH₃O或H；R₄为CH₃O或H；M₁表示H或M₁＝M₂，M₂表示K⁺、Na⁺或NH₄⁺。

含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的母体化合物为具有顺式或反式构型的含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物，其通式如式(2)所示：

式(2)

其中双键可为Z式或E式；R₁、R₂、R₃的其中任意两个为CH₃O，另一个为CH₃O或H；R₄为CH₃O或H。上述式(2)所示化合物属脂溶性有机化合物，水溶性极差，生物相容性及生物利用度低。Pettit等设计将上述式(2)所示部分化合物的酚羟基进行磷酸酯化，再与碱反应得到磷酸酯盐，显著提高了其水溶性、改善了生物利用度和生物相容性、易于注射给药、提高了临床疗效(JClin Oncol 2003 21：4428-4438)。

目前，含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐主要有以下几种制备方法：(1)在有四氯化碳和异丙基乙基胺存在的条件下，以苄基磷酸酯为磷酰化剂，在低温环境中与含酚羟基二苯乙烯类化合物进行磷酰化反应，产物在碘化钠存在的条件下与三甲基氯硅烷反应，最后经甲醇钠处理后得到目标化合物(Anti Cancer Drug Des，1998，13：183-191)。(2)在催化剂1H-四氮唑存在的条件下，以烷氧基亚磷酰胺为磷酰化剂，与含酚羟基二苯乙烯类化合物进行磷酰化反应，经过盐酸的二恶烷水解后采用甲醇钠处理，得到目标化合物(中国医药工业杂志，2001，32(12)，531-535)。(3)在缚酸剂和五价磷的卤化物存在的条件下，使含酚羟基二苯乙烯类化合物生成相应的磷酰化中间体，最后与过量的无机碱反应得到目标化合物(ZL 02120895.6)。但是，上述制备方法1和2的合成步骤较长，操作繁琐，所用试剂价格昂贵，成本较高，不适合大规模的工业生产；制备方法3所制得的目标化合物中，含有较大量的无机盐及过量的无机碱，并且很难除去，对产品质量造成很大影响。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种工艺简单、成本低、无机盐残留少、产品纯度高的含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐的制备方法，包括下述步骤：

(1)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，以含酚羟基的多取代二苯乙烯类天然产物或衍生物(如式2所示)为原料，与磷酰化试剂发生酰化反应，得到中间体磷酰卤(如式3所示)；

(2)将所述磷酰化中间体磷酰卤溶于醇类溶剂中，在酸性条件下水解，得到磷酸酯(如式4所示)；

(3)将所述磷酸酯与碱在PH为7～10及温度为40～80℃的条件下发生反应，得到目标化合物即含酚羟基的二苯乙烯类化合物的磷酸酯盐(如式1所示)。

反应步骤如下所示：

其中X为Cl或Br；双键可为Z式或E式；R₁，R₂，R₃为 CH₃O，或其中任意两个为CH₃O，

另一个为H；R₄可为CH₃O或H；其中M₁表示H，或者M₁＝M₂，M₂为K⁺、Na⁺或NH4⁺。

步骤(1)中，所述惰性溶剂可为二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯。