[发明专利]3,9－二氮杂－2,4－二氧代－螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及螺环化合物的制备方法，特别是涉及3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法。

背景技术：

含有3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷结构的螺环化合物已被证明具有较好的生理活性，文献J.Med.Chem.2004，47，1900-1918曾报道过以结构1化合物作为α₁肾上腺素受体的α_1D子型拮抗剂，可用来治疗或预防动脉硬化症，尿频，骨骼肌细动脉收缩引起的心血管问题等相关疾病；文献US6291469中曾报道过结构2作为糖蛋白IIb/IIIa的拮抗剂，可用来预防血栓症。

关于3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法，文献报道见于US6291469。其反应式如下：

该方法以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺3，然后酸性水解得到二酸4，在高温下和尿素关环得目标化合物。

该合成方法存在如下不足：关环一步收率较低，需用高温，大规模操作时较为危险。

发明内容：

本发明的目的是提供一种高效、条件温和、具备大规模制备价值的3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物合成方法，主要解决现有3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法存在的收率低、反应温度高、大规模操作危险的技术问题。

本发明的技术方案：

本发明的3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物合成方法，合成工艺反应式如下：

本发明同样以N-苄基哌啶-4-酮和氰乙酸乙酯为起始原料，在氨乙醇溶液中生成二氰基碳二酰亚胺B，然后酸性水解选择性脱羧得到碳二酰亚胺C，经氢化脱苄基，换成不同保护基得目标模板化合物。

上述工艺中，酸性水解的酸为硫酸、盐酸或磷酸中的一种或两种。PG为苄基、叔丁氧羰基，芴氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基或乙酰基中的一种。

本发明的有益效果是：本发明涉及一类3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物的合成方法改进，提供了一种反应路线短，可放大规模生产，成本低廉的合成方法。本发明直接选择性水解二氰基碳二酰亚胺，省去了对比文献所述的工艺的高温关环一步，避免使用高温反应，有利于规模生产。3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物可结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷模板化合物结构改性的化合物库，进一步筛选有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。

具体实施方式：

以下实例有助于了解本发明内容，但本发明包括但不局限于下列有关内容。

实施例1

1、9-苄-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成

第一步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷合成

将159.7g(0.844mol)N-苄基哌啶酮和191g(1.689mol)氰基乙酸乙酯的混合物溶于12％的氨乙醇溶液中，搅拌均匀后在零度冰箱中静置八天。将产生的固体过滤，依次用乙醇和乙醚洗涤，然后悬浮在910mL水中，用2M盐酸调pH值至6，搅拌一小时后，重新过滤，用水洗涤，真空干燥得177.2g(65％)淡黄色固体。

第二步：9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成

取32.2g 9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-1，5-二氰基螺[5.5]十一烷悬浮于300mL硫酸水溶液(30％)中。油浴加热至100℃，并在此温度下保持18小时。HPLC监控反应。反应完毕，化合物降至室温，用浓氨水调至pH～8。将析出的固体过滤，用水洗涤，干燥得粗品。粗品用甲醇重结晶得18.6g(68％)白色固体。

实施例2

2、9-苄基-3，9-二氮杂-2，4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成