[发明专利]经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体

说明书

本申请是申请日2003年11月13日，申请号200380101964.5，发明名称为“经口给药用碳青霉素烯化合物的新的合成中间体及其制造方法”的分案申请。

技术领域

本发明涉及作为经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的共同合成中间体极其有用的新的β-内酰胺化合物。

背景技术

1β-甲基碳青霉素烯化合物对于大范围的病原菌显示出优异的抗菌作用，并且在活体内的稳定性也优异，因此是最受关注的抗菌剂之一。因此，近年来经口给药用药剂的研究开发在集中精力进行。作为经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的制造方法，现在一般使用以下所示的方法。

例如，如特开平8-53453号公报、The Journal of Antibiotics第429-439页(1997年)记载的那样，有如下方法：使式(7)：

所示的化合物与各种硫醇化合物(R-SH)反应，合成式(8)：

(式中，R表示硫醇残基)所示的化合物，采用例如加氢分解反应、采用锌粉末的还原反应将作为保护基的对硝基苄基除去，变换为式(9)：

(式中，R表示硫醇残基)所示的化合物，进而通过将制备的化合物(9)的羧酸部位例如新戊酰氧甲基化，制造式(10)：

(式中，R表示硫醇残基，Bu^t表示叔丁基)所示的化合物。

作为上述式(10)所示的化合物，例如，在上述特开平8-53453号公报和特开平10-195076号公报中记载了式(11)：

所示的化合物，此外，在上述The Journal of Antibiotics第429-439页(1997年)和特开平10-130270号公报中记载了式(12)：

所示的化合物，此外，在特开平10-152491号公报中记载了式(13)：

所示的化合物，这些物质全是用上述方法合成的。

但是，为了用这些制造方法合成经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物，必须进行羧酸保护基的变换，需要经过多步反应，因此效率不高，而且在合成初期阶段使用成为最终物的硫醇残基的价格较高的硫醇化合物，因此在制造成本方面是不利的，成为了问题。

此外，在特开平8-59663号公报和特开2000-344774号公报中记载了如下方法：由式(14)：

(式中，R₄表示羟基保护基，R₅表示作为产物的1β-甲基碳青霉素烯化合物中含有的硫醇残基，R₆表示有机基团)所示的化合物合成式(15)：

(式中，R₄、R₅、R₆表示与上述相同的意思，R₇、R₈、R₉全部为碳数1-4的低级烷氧基，或1个为碳数1-4的烷基、剩余2个为碳数1-4的低级烷氧基)所示的化合物，将其环化，制造式(16)：

(式中，R₄、R₅、R₆表示与上述相同的意思)所示的化合物。

但是，该制造方法也与上述相同，在合成初期阶段使用成为最终物的硫醇残基的价格较高的硫醇化合物，在制造成本方面是不利的，成为问题。

在Journal of Organic Chemistry第61卷7889～7894页(1996年)和特开平5-279367号公报中记载了式(17)：

(式中，Me表示甲基，Bu^t表示与上述相同的意思)所示的化合物，认为可以通过与该化合物与各种硫醇化合物的反应和羟基的脱保护衍生成1β-甲基碳青霉素烯化合物。但是，在上述化合物(17)中，由于羟基的保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基，因此如Protective Groupsin Organic Synthesis(J Wiley&Sons，纽约)44-46页(1981年)所例示那样，在羟基部位的脱保护中必须使用对其他官能团产生影响的反应试剂，在收率等方面存在问题。本发明者们对脱保护的方法进行了各种研究，但容易且高效地进行脱保护是困难的。

鉴于上述状况，希望开发出能够在经口给药用1β-甲基碳青霉素烯化合物的高效且制造成本方面有利于制造的共同合成中间体。

发明内容