[发明专利]羧苄西林钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的合成方法，具体为一种羧苄西林钠的合成方法。

背景技术

羧苄西林钠(carbenicillin sodium)，又名羧苄青霉素，其结构式为：

化学名为[2S-(2α，5α，6β)]-6-[(羧苯乙酰)氨基]-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸二钠盐。

羧苄西林钠是英国比彻姆研究所20世纪60年代开发的抗生素，化合物专利为GB1004670。羧苄西林钠是广谱青霉素类抗生素，对大肠埃希菌、变形杆菌属、肠杆菌属、枸橼酸菌属、沙门菌属和志贺菌属等肠杆菌科细菌，以及铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属等其他革兰阴性菌具有抗菌作用。对溶血性链球菌、肺炎链球菌以及不产青霉素酶的葡萄球菌亦具抗菌活性。脆弱拟杆菌、梭状芽孢杆菌等许多厌氧菌也对本品敏感。主要适用于系统性铜绿假单胞菌感染，如败血症、尿路感染、呼吸道感染、腹腔、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等，也可用于其他敏感肠杆菌科细菌引起的系统性感染。该药物是目前临床常用的抗生素。

英国专利GB1004670中所提供羧苄西林钠的制备方法是，苯丙二酸与氯化亚砜反应生成苯丙二酸单酰氯后，在碳酸钠溶液中与6-氨基青霉烷酸反应，反应产物再经氢化得到羧苄西林钠，产品收率为32％。虽然该方法操作步骤比较少，但是反应试剂和条件都比较苛刻，而且反应的收率低。

美国专利US3641001中也提到了羧苄西林钠的合成方法。在低温下，在稀氢氧化钠溶液中加入6-氨基青霉烷酸溶解后，加入碳酸氢钠和丙酮，再加入含有β-羰基-α-苯基丙酰氯的丙酮溶液，反应结束除去丙酮，得到羧苄西林钠，收率80.5％。但是，该方法虽然产品收率高，反应所用原料β-羰基-α-苯基丙酰氯却并不常用，只适合实验室使用而不适合工业化生产。

英国专利GB1553647还提到，在氮气环境中，丁基锂和苯甲酸在-60℃下反应，再加入6-异氰基青霉烷酸三甲基硅烷酯，于-60～-70℃反应。反应产物在稀酸中水解，再用碳酸氢钠调pH至中性，得羧苄西林钠，摩尔收率90％。该方法与US3641001有同样的缺点，反应所用原料不常用，并不适合工业化生产。

另外，英国专利GB1347208提供的方法是，苯丙二酰胺单钠盐和氯甲酸乙酯在丙酮溶液中反应，反应完毕，在-50℃条件下，加入6-氨基青霉烷酸，碳酸氢钠水溶液和丙酮进行反应。反应结束，减压蒸馏丙酮，用乙酸乙酯提取剩余的水溶液，提取液由HCl调节pH至2，乙酸乙酯提取酸化溶液，再加入异辛酸钠的乙醚溶液，产生沉淀，干燥得到羧苄西林钠。收率86.5％，纯度73.5％。该方法的缺点也是原料不常用，反应条件苛刻，不适合工业化生产。

此外，美国专利US40666664所提供的方法是，在6-氨基青霉烷酸的四氢呋喃溶液中，加入N，O-双三甲硅基乙酰胺和2，2-双甲基-5-苯基-1，3-二氧杂环己烷-4，6-二酮(又名异亚丙基苯丙二酸酯)，25℃搅拌3h，再加入甲醇搅拌15min。减压除去溶剂，得到的反应产物用水溶解，用盐酸调pH2.5，用乙酸乙酯提取三次。有机层用无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤。滤液减压除去大部分溶剂，再加入50-70℃石油醚，过滤，沉淀干燥得羧苄西林。将羧苄西林溶于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠提取。提取液冷冻干燥得羧苄西林钠。

还有一份与US40666664相类似的日本专利JP 54125692，所提供的方法是6-氨基青霉烷酸与硅烷化试剂N，N’-双三甲基硅脲或三甲基氯硅烷反应生成6-氨基青霉烷酸的三甲基硅烷衍生物，该衍生物与异亚丙基苯丙二酸酯反应。产物经水解最终转化为羧苄西林钠。

上述的美国专利US40666664和日本专利JP 54125692所用的羧苄西林钠合成方法，均是利用硅烷化试剂保护6-氨基青霉烷酸的2位羧基和活化6位氨基，再与具有乙酰化活性的异亚丙基苯丙二酸酯反应，反应产物经水解再成盐得到羧苄西林钠。这两种方法的所用的原料中，硅烷化试剂、6-氨基青霉烷酸和异亚丙基苯丙二酸酯价廉易得，而且反应的条件不苛刻，反应产物的收率高。但是，这两种方法所使用的溶剂比较复杂，只适合于实验室使用。在实际生产中多种溶剂的储存、使用既会增加安全风险又会增加人力物力和环保的费用。

因此，本发明在US40666664和JP 54125692这两份专利基础上进行改进，公开了一种适合于工业化生产的羧苄西林钠合成方法。

发明内容