[发明专利]一种细辛脑的合成新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药物的合成领域，具体涉及到细辛脑的合成新工艺。

背景技术

细辛脑(asarone)又名α—细辛脑和α—细辛醚，主要存在于石菖蒲等植物的挥发油中，自60年代起，国内外对α—细辛脑进行了广泛的研究，已证实其有很强的药理活性，具止咳、祛痰、平喘、镇静、解痉以及抗惊厥作用。对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的生长也有不同程度抑制作用。提取的单体临床应用于肺炎、哮喘、癫痫大发作等收到良好效果。在药理作用方面，细辛脑具有平喘、止咳、祛痰、镇静、解痉、抗惊厥等作用：1.平喘：能对抗组胺、乙酰胆碱，缓解支气管痉挛；2.止咳：对咳嗽中枢有较强的抑制作用；3.祛痰：引起分泌物增加，使浓痰变稀，降低痰液黏滞，易于咳出；4.镇静：有接近安定的镇静作用，显著降低自发活动而无抑制作用；5.解痉：类似氨茶碱，有松弛支气管平滑肌作用；6.抗惊厥：能提高大脑皮质的电刺激阀，抑制电刺激的突触传导及癫痫性电的扩散，因而可防止或减轻癫痫发作。本发明采用2，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料与乙基三苯基碘化磷进行wittig反应，合成出细辛脑，具有路线短，成本低，原料价格低廉易购，工艺操作简单的特点。

发明内容

本发明提供了以2，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，通过与乙基三苯基碘化磷进行wittig反应，合成出细辛脑，再用乙醇重结晶制成α—细辛脑白色粉未的方法，主要通过以下方法实现合成工艺：

1.在干燥的三颈瓶中，加入甲苯，搅拌下加入三苯基膦和碘乙烷，升温至70℃，回流4h。

2.将反应液冷却至室温，析晶，过夜。

3.抽滤，用苯充分洗涤滤饼，烘干得白色固体粉末。

4.在三颈瓶中，加入乙基三苯基碘化膦和四氢呋喃，温度控制在30℃以下，通入N₂，缓慢滴加正丁基锂，搅拌2h。

5.将三甲氧基苯甲醛用四氢呋喃溶解，用滴加漏斗滴加，滴加完搅拌1.5h，

6.过滤反应液，旋转蒸发回收四氢呋喃。

7.减压蒸馏残留物，收集目标产物，控制油浴温度140℃～190℃，

8.在收集的产物中加入石油醚于64℃水浴回流溶解，置于冰箱中0℃～4℃结晶，过夜。

9.抽滤，真空干燥得白色细辛脑粉未。

附图说明

图1是本发明的合成路线。

具体实施方式

实施例1：三甲氧基苯甲醛的精制：

组装：三颈瓶置于水浴锅上，加装搅拌、冷凝管和温度计。

操作：2L在三颈瓶中加入100g三甲氧基苯甲醛，150ml乙醇和750mlH₂O，升温，搅拌，回流3～4h，停搅拌和加热，冷却至室温，析出白色晶体，过滤，晶体置于50℃烘箱干燥。得白色固体92g，收率92％。

实施例2：乙基三苯基碘化膦的合成

在3L三颈瓶中，加入1750ml苯，升温至70℃搅拌下加入三苯基膦280克用少量苯冲洗瓶口，升温至65～70℃滴加碘乙烷90ml，30～60min滴加完毕。碘乙烷易挥发，滴加要慢，随着滴加过程的进行溶液由澄清变浑浊，加完后溶液呈白色，带微黄，温度控制在70℃回流4h，停止反应。将反应混合物冷却至室温，析晶，过夜，过滤，用苯充分洗涤滤饼，烘干得白色固体364克。收率81.6％。

实施例3：α—细辛脑的制备

在三颈瓶中，加入乙基三苯基碘化膦279g和四氢呋喃2000ml，温度控制在30℃以下，通入N₂，缓慢滴加正丁基锂295ml。在正丁基锂加入过程中，溶液呈橙黄色，逐渐变为深橙红色，加完后变成砖红色，以50ml四氢呋喃冲洗漏斗，滴加入反应液中，搅拌2h后将精制后的三甲氧基苯甲醛用200ml四氢呋喃溶解，用滴加漏斗滴加，反应液由砖红色变为橙黄色，滴加完搅拌1.5h，过滤反应液，旋转蒸发回收四氢呋喃，再减压蒸馏残留物，收集目标产物，控制油浴温度140℃～190℃，最后在收集的产物中加入600ml石油醚于64℃水浴回流溶解，置于冰箱中0℃～4℃结晶。，过夜。抽滤，真空干燥得白色细辛脑粉未15.6克。收率56.4％。