[发明专利]用于静脉内电流分析生物传感器的水凝胶

说明书

根据35U.S.C.§119的优先权要求

[0001]本专利申请要求2006年2月27日提交并转让给其受让人 的美国临时申请60/777,254的优先权，在此明确引入以作参考。

发明领域

[0002]本发明涉及用于测量血液化学性质的电流分析生物传感器 (amperometric biosensor)。特别地，本发明涉及静脉内电流分析生物传 感器。

背景

[0003]已知电流分析生物传感器在医学行业用于分析血液化学性 质。早期的生物传感器——也称作酶电极(enzyme electrode)——最先由 Clark和Lyons提出并由Updike和Hicks实施。酶电极典型地包括被固 定在电极表面的透析膜之后的氧化酶，比如葡萄糖氧化酶。在血液存 在下，该膜选择性地传递感兴趣的分析物例如葡萄糖到进行氧化或者 还原的氧化酶，例如葡萄糖氧化成葡糖酸内酯。当在反应物存在下施 加足以维持该反应的电位到两电极间时，电流分析生物传感器通过产 生电流而起作用。例如，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的反应中，通过转 移电子到电极，过氧化氢副产物可以随后被氧化。在电极中产生的电 流的流动是感兴趣的分析物浓度的指标。

[0004]电流分析生物传感器的应用包括测量体液中的分析物、血 液中的电解质水平以及特别是血液葡萄糖浓度。对于测量葡萄糖，已 经提出皮下方法。例如，参见Garg等，“Improvement in Glycemic Excursions With a Transcutaneous，Real-Time Continuous Glucose Sensor，”Diabetes Care，2006年1月。虽然这些最低程度地侵入的葡萄 糖监测系统适当地表明了血浆葡萄糖浓度的趋势，但它们不能足够精 确地跟踪葡萄糖以用于加强的胰岛素治疗，例如，低血糖症状况下的 不精确可能对患者造成非常高的风险。此外，基于酶葡萄糖氧化酶的 传感器必须使用足够的氧以提供线性葡萄糖响应。对于皮下组织而言 优化的传感器系统在静脉血液中不一定起到良好的作用，其中氧张力 可以是20mm Hg或者更低。

[0005]目前，在ICU患者身上获得高精确血糖测量的最可靠的方 法是通过一种直接时间-点方法(direct time-point method)，其包括抽出 血液样品并送去进行实验室分析。这是耗时的方法，其通常不能以及 时的方式产生需要的结果。尽管这个领域的研究正在进行，仍然需要 对葡萄糖监测的许多改进。

[0006]阻碍静脉内电流分析传感器的一个难题是：为了被悬浮在 血管内，传感器必须足够小；但为了固定酶以便可以足够长时间地维 持反应，传感器必须足够坚固。静脉内传感器也必须是生物相容的， 以致它不释放任何毒素到患者体内，并且当被植入时——例如通过股 静脉中的导管植入，它阻止血液在膜表面凝块，该凝块会阻碍血浆扩 散到酶层。

概述

[0007]本发明公开了一种新型水凝胶，其与设计用于静脉内使用 和连续的分析物监测的电流分析生物传感器一起使用。在具有电极的 传感器上，该水凝胶可以被形成为具有至少一种反应性酶的层。该水 凝胶层可以包括与至少一种另外的交联剂交联的壳聚糖固定基质，以 固定反应性酶在整个层上。在一种实施方式中，该反应性酶可以包括 氧化酶如葡萄糖氧化酶。在另一种实施方式中，京尼平(都栀子素， genipin)被用作交联剂。在其它实施方式中，传感器可以是薄膜传感 器以及电极可以是铂电极。水凝胶本身可以起限速层的作用，以选择 性地控制扩散到水凝胶层的速率。

[0008]也公开了用具有固定氧化酶的水凝胶涂敷电极以用于电流 分析生物传感器的相关方法。该方法可以包括，在酸性溶液中溶解壳 聚糖，向壳聚糖溶液加入氧化酶，向电极表面施加壳聚糖溶液，固化 壳聚糖溶液直到其形成固体膜，以及把该固体膜浸入到京尼平溶液中。 在一种实施方式中，该方法可以包括使该壳聚糖与京尼平交联以有效 地固定氧化酶。

附图简述

[0009]当与附图结合时，本发明的细节、目标以及优势从下面提 出的详细描述中将更明显，其中：

[0010]图1是挠性电路(flex circuit)形式的电流分析生物传感器， 其具有根据本发明的实施方式涂敷有水凝胶薄膜层的工作电极。