[发明专利]四环素衍生物的分离

说明书

对相关申请的交叉参考

本申请要求2006年4月17日提交的美国临时申请号60/792,814的权益， 所以其公开的内容通过参考文献被引入本文中。

发明的背景技术

本发明涉及分离硝化四环素衍生物的方法。

四环素是一系列含四个烃环的广谱抗生素。四环素本身首次被描述于J.Am. Chem.Soc.，1953，75，4621中。此后公开了各种各样的四环素衍生物，例如 描述于U.S.2,980,584、U.S.2,990,331、U.S.3,062,717、U.S.3,165,531、U.S.3,454,697、 U.S.3,557,280、U.S.3,674,859、U.S.3,957,980、U.S.4,018,889、U.S.4,024,272、和 U.S.4,126,680中。

四环素衍生物在无机强酸中，尤其是在浓硫酸中化学稳定性很好，以及， 因此，其可以进行确定的化学转化(J.Am.Chem.Soc.，1960，82，1253，J.Med. Chem.，1962，5(3)，538)。已经广泛研究了四环素的硝化反应和卤代反应，可形成 7-和/或9-位的卤代/硝基衍生物。

从硝化反应混合物中分离产物的有效方法是用二乙醚进行沉淀(GB 876,500、EP 535346、US 5,248,797、US 5,281,628、US 5,401,863)。尽管醚是用 于有机盐沉淀的合适溶剂，并且二乙醚广泛用于该目的，但考虑到与其相关的 安全问题，上述溶剂不便用于工业生产中。

根据现有技术，用二乙醚分离米诺环素，即使用醚在过滤器上洗涤数次， 获得的也是难以过滤，并极易吸湿的固体。虽然在另一份醚中悬浮着初始分离 的产物，其为易得的非吸湿性物质，但用于分离以干燥稳定形式存在的最终产 品的醚量非常大。

另一分离方法被描述于J.Med.Chem.，1962，5(3)，538中，其通过用水稀释反 应混合物，接着用正丁醇萃取而完成。然后利用蒸干的方法将需要的固体产品 从有机溶液中分离出来。该另一分离方法不能用于硝化的四环素衍生物，这是 因为其可溶于正丁醇，并因此只能用于少量四环素衍生物的分离。

WO 2006/130501，例如其对比例2和实施例2公开了另一方法，其中使用 异丙醇或异丙醇和庚烷的混合物来淬灭反应，然后再加入额外的庚烷以获得具 有合适纯度的替加环素。

然而，需要其他用于分离四环素衍生物的方法。

发明概述

本发明提供了一种通过利用C₃-C₈醇进行沉淀，无需其它的反溶剂来从反应 混合物中分离硝化四环素衍生物的方法，该混合物为四环素衍生物硝化反应的 产物。优选使用的醇为C₃-C₄醇，更优选该醇是异丙醇。

发明详述

本发明提供了一种通过仅利用C₃-C₈醇进行沉淀来从反应混合物中分离硝 化四环素衍生物的方法，该混合物为四环素衍生物硝化反应的产物。

与现有技术相比，惊奇地发现单独利用异丙醇足以沉淀四环素衍生物，且 所得四环素衍生物的色谱纯度大于约60％，优选色谱纯度大于约77％。

此外，发现分离该硝化四环素衍生物的允许得到干燥的非吸湿性的硝化产 物。

该方法包括：提供反应混合物，其为四环素衍生物硝化反应的产物，将反 应混合物与C₃-C₈醇混合而得到沉淀，然后回收硝化的四环素衍生物。

四环素衍生物的硝化反应可以通过现有技术中已知的任何方法进行，所述 方法例如被描述于J.Med.Chem.，1994，37，184、US 5,248,797、US 5,401,863中 的方法。

用于四环素衍生物硝化反应的硝化试剂包括，但不限于，硝酸、一氧化氮 或金属硝酸盐。硝化试剂可以被逐份添加到四环素衍生物的浓或纯酸溶液中。 该方法有助于获得高纯度的产物。

硝化反应得到的反应混合物可以包含纯酸或浓酸溶液，例如硫酸、甲磺酸、 三氟乙酸、三氟甲磺酸(triflic acid)、磷酸或高氯酸。