[发明专利]氨基茚满衍生物或其盐

说明书

技术领域

本发明涉及作为药物特别是NMDA受体拮抗剂的有用的氨基茚满衍生物或其盐、以及以所述氨基茚满衍生物或其盐作为有效成份的NMDA受体拮抗剂。本发明的氨基茚满衍生物或其盐、以及以所述氨基茚满衍生物或其盐作为有效成份的NMDA受体拮抗剂对阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、缺血性脑中风、疼痛等具有治疗或预防作用。 

背景技术

谷氨酸作为哺乳动物中枢神经系统中的神经递质而发挥作用，其通过存在于突触中的谷氨酸受体来调节神经细胞的活性或者调节神经递质的释放。目前，许多的药理学及生理学研究表明，谷氨酸受体可分为含有离子通道型和代谢调节型(Hollmann M.and HeinemannS.，Annu.Rev.Neurosci.，17(1994)31-108)。NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体是对作为激动剂的NMDA具有特异感受性的一些含有离子通道型谷氨酸受体(Moriyoshi K.et al.，Nature，354(1991)31-37；Meguro H.et al.，Nature，357(1992)70-74)，其对Ca²⁺具有高的通透性(Iino M.et al.，J.Physiol.，424(1990)151-165)。此外，人们发现NMDA受体在中枢神经系统内具有特征性的模式(Ozawa S.et al.，Prog.Neurobiol.，54(1998)581-618)。 

根据许多的药理学和生物学研究，认为NMDA受体与记忆、学习等高等神经功能有关(Morris RG.et al.，Nature，319(1986)774-776；Tsien JZ et al.，Cell，87(1996)1327-1338)。另外，据认为，NMDA受体活性的急性或慢性亢进或者抑制与缺血性脑中风、出血性脑障碍、创伤性脑障碍、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、脑血管性痴呆症、帕金森病、亨延顿氏舞蹈病、肌肉萎缩性轴突硬化症等)、青光眼、 艾滋病性脑病、成瘾症、精神分裂症、抑郁症、狂躁症、应激障碍、癫痫、疼痛等各种神经疾病有关(Beal MF.，FASEB J.，6(1992)3338-3344；Heresco-Levy U.and Javitt DC.，Eur.Neuropsychopharmacol.，8(1998)141-152；Hewitt DJ.，Clin.J.Pain，16(2000)S73-79)。因此，据认为，能够控制NMDA受体活性的药物在临床上非常有用。 

作为控制NMDA受体活性的药物，虽然报道了很多的非竞争性NMDA受体拮抗剂，但这些拮抗剂大多是基于NMDA受体拮抗作用，由于发现其具有幻觉、错乱等精神失常和眩晕等副作用，所以尚未在临床上应用。已有人尝试着将一些现有的NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮、右美沙芬)在临床上应用于治疗疼痛等(Fisher K.et al.，J.Pain Symptom Manage.，20(2000)358-373)。但是，这些药物的治疗安全范围窄，临床上使用受到限制(Eide PK et al.，Pain，58(1994)347-354)。另外，作为副作用比较少的非竞争性NMDA受体拮抗剂，已知有美金胺(Parsons CG.et al.，Neuropharmacol.，38(1999)735-767)，最近有报道，其对阿尔茨海默病有效(Reisberg B.et al.，N.Engl.J.Med.，348(2003)1333-1341)。但是，美金胺作为治疗药，也不能说其具有足够的安全范围，人们期待着安全范围更广的NMDA受体拮抗剂(Ditzler K.，Arzneimittelforschung，41(1991)773-780；Maier C et al.，Pain，103(2003)277-283；Riederer P et al.，Lancet，338(1991)1022-1023)。同时期待这种安全范围优良的NMDA受体拮抗剂的研制能够导致NMDA受体拮抗剂在临床上的新用途。 

在专利文献1中，记载了由下述通式所表示的金刚烷衍生物、或其可药用的酸加成盐得到的预防及治疗脑缺血用的药物组合物。