[发明专利]一种用于处理和混合液体介质中的磁性颗粒的设备和方法

说明书

发明领域

本发明涉及一种处理和混合反应室内的磁性颗粒的系统，该反应室是流体或微流体平台(microfluidic platform)的一部分。更具体地说，本发明涉及一种以改善颗粒与周围液体介质的混合的方式来处理磁性颗粒的方法，且其中液体在流体平台中被自动处理。进一步，本发明涉及一种使用活性生物化学表面磁性颗粒来对包含特定的生物或化学物质的测试样品进行化验的方法，且其中颗粒是按照前述系统和方法来处理的。

相关技术的描述

现在，磁性颗粒(珠)是生物化学化验和诊断中的标准技术(standardtechnology)。磁性颗粒技术确实是坚实的技术，其允许实现高性能(敏感性和准确性)，并且还展示了化验实验方案容易自动化的可能性。对于很多应用，磁性颗粒的表面涂有适当的配体或受体，例如抗体、凝集素、寡核苷酸或其它生物活性分子(bioreactive molecule)，其可选择性地使混合物中的目标物质与其它物质结合。在美国专利4,230,685、美国专利4,554,088和美国专利4,628,037中公开了小磁性颗粒或珠的例子。

磁性颗粒生物分离和处理技术(magnetic particle bio-separation andhandling technology)中的一个关键要素是有效的混合，以提高目标物质和颗粒表面之间的反应率。实际上，对于任何基于表面的化验，反应强烈地由自然扩散过程限制，强大的操纵和混合对促进配体和目标物质之间的亲合结合反应(affinity binding reaction)是必要的。

在测试介质中，磁性颗粒混合装置(magnetic particle mixing apparatus)的典型例子在美国专利6,231,760中公开，并可通过以MixSep^TM系统名义的Sigris Research Inc在市场上买到。在本专利和系统中，适当容器中的测 试介质与磁性颗粒被置于由外部磁体所产生的磁场梯度(magnetic fieldgradient)中。混合概念是以磁体相对于静止容器的运动或容器相对于使用机械装置的静止磁体的运动为基础的，因此引起容器内磁梯度位置(magnetic gradient position)的“相对位移”。该磁场梯度位移又引起磁性颗粒随着磁体(磁场梯度)位置的变化而连续移动，从而实现混合。然而，用这种方法，磁场梯度将颗粒吸引和限制在接近于容器的壁的腔区域中(见http://www.sigris.com/mixsep_technology.html)。在这样的条件下，颗粒和测试介质之间的接触被限制到所述腔空间中，这减小了混合效率。虽然磁体的“机械运动”被宣称为混合手段(mixing means)，但是还描述了通过布置在容器周围的电磁体的连续激励(sequential actuation)来产生颗粒的角运动的可能性。然而，虽然与永久磁体相比，电磁体能提供低得多的磁场，但是如所述，相邻电磁体之间的磁耦合强烈地排斥容器外部的磁通量，从而导致磁场强度的进一步减小和腔效应的增强。在这样的条件下，颗粒搅拌(运动)和混合将被强烈地改变，从而导致颗粒缓慢移动，大部分聚集在接近壁边界的区域。

在相同的精神内，在美国专利6,764,859中，基于容器和磁体的介入阵列几何结构(intervening array geometry)之间的相对“机械”运动公开了一种在容器中混合磁性颗粒的方法。在这样的配置下，相邻磁体具有相反极性，这引起在容器和两个相邻磁体之间的相对介入运动期间磁场极性的变化。实际上，在这样的条件下，颗粒可被移动，同时彼此相对地分离，这可能影响混合。然而，在此方法中，当人们考虑颗粒处理过程的整个持续时间时，在此期间颗粒彼此相对分离的时间相对较短。结果，几个混合周期必须确保有效的混合。而且，在混合过程期间，颗粒与测试试管中的样品体积不均匀地接触，这又强烈地限制混合效率。当样品体积大时，这个问题更显著。

因此，当这些机械混合方法与“测试试管的手工摇动”比较时，反应时间和性能实质上相似，如果不是更低，指示扩散仍然是重要的限制因素。