[发明专利]对淀粉状蛋白具有亲和性的新化合物

说明书

技术领域

本发明涉及用于诊断脑退行性疾病的化合物。更具体地，本发明涉及在阿尔茨海默病和其他与淀粉状蛋白蓄积有关的疾病的诊断中用于在病灶部位检测淀粉状蛋白的化合物。 

背景技术

由被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在体内各种器官或组织中沉淀而引发的疾病统称作淀粉样变性病。淀粉样变性病的共同特征是，富含β-层(sheet)结构的被称作淀粉状蛋白的纤维状蛋白质在各种器官中系统性地或在位点局部性地沉淀，以至于在器官或组织中触发了功能异常。 

阿尔茨海默病(以下称作AD)是一种典型的淀粉样变性病，已知它是一种由痴呆导致的疾病。随着淀粉状蛋白在脑中的沉淀累积，该疾病是致命性的，因此，据称，这是一种与其他淀粉样变性病相比更受社会关注的疾病。近年来，老龄化社会的发达国家的AD患者数量迅速增加，因此导致了社会问题。 

从病理组织学的观点来看，AD的特征在于在脑中的三种病理检查发现，即老年斑的发展，神经元纤维缠结的形成和广泛的神经元丢失。老年斑具有主要由淀粉状蛋白组成的结构，据称其在AD发病的最初阶段就会出现，因此，在临床症状发生前约10或更多年在脑中就会发现这种病理学现象。 

诊断AD，包括在图像诊断例如CT和MRI的组合帮助下，进行各种认知功能的各种评价(例如，Hasegawa scale，ADAS-JCog和MMSE)。但是，基于这些认知功能的评价的方法在发病早期阶段中诊断敏感性较低，此外，存在诊断结果受到个体的先天认知功能影 响的问题。当前，当AD患者仍然在世时，实际上不可能进行AD的确诊，因为确诊需要对疾病部的活组织进行检查(非专利文献1)。 

同时，一份报告指出，构成老年斑的淀粉状蛋白是淀粉状β蛋白(以下称作Aβ)的凝集物。同时，很多报告指出，Aβ凝集物形成了导致神经细胞毒性的β-层结构。基于这些发现，提出了所谓“淀粉状蛋白联锁反应假说”，它提出Aβ的脑部沉淀引发了下游现象，即神经元纤维缠结的形成和神经元丢失(非专利文献2)。 

基于这些事实，近来试图用与淀粉状蛋白具有高度亲和性的化合物作为标记物进行AD的体内检测。用于脑淀粉状蛋白的图像诊断的很多这样的探针是疏水性的低分子量化合物，其与淀粉状蛋白具有高度的亲和性，且脑转移性很高，并用各种放射性物质例如¹¹C、¹⁸F和¹²³I标记。例如，有报告指出，¹¹C或放射性卤素标记的化合物包括各种硫磺素衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作TZDM)和6-羟基-2-[4′-(N-甲基氨基)苯基]苯并噻唑(以下称作6-OH-BTA-1)(专利文献1，非专利文献3)；均二苯乙烯化合物例如(E)-4-甲基氨基-4′-羟基均二苯乙烯(以下称作SB-13)和(E)-4-二甲基氨基-4′-碘均二苯乙烯(以下称作m-I-SB)(专利文献2，非专利文献4，非专利文献5)；苯并噁唑衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]苯并噁唑(以下称作IBOX)和6-[2-(氟)乙氧基]-2-[2-(2-二甲基氨基噻唑-5-基)乙烯基]苯并噁唑(非专利文献6，非专利文献7)；DDNP衍生物例如2-(1-{6-[(2-氟乙基)(甲基)氨基]-2-萘基}亚乙基)丙二腈(以下称作FDDNP)(专利文献4，非专利文献8)；和咪唑并吡啶衍生物例如6-碘-2-[4′-(N，N-二甲基氨基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶(以下称作IMPY)(专利文献3，非专利文献9)。此外，对用于图像诊断的某些探针，已经进行了人体图像研究，并且报道了与正常人相比，在AD患者的脑中有显著的放射性蓄积(非专利文献10，非专利文献11)。