[发明专利]一种锝－99m标记的三氮唑双膦酸配合物及其制备方法

说明书

技术领域

锝-99m标记的2-(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)-1-羟基乙烷-1，1-双膦酸(TADP)配合物及其制备方法，属于放射性药物和核医学领域。

背景技术

骨显像是评价骨质代谢活性的常用方法。骨组织由无机盐、有机物及水组成，而构成无机盐的主要成份是羟基磷灰石[Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂]晶体，占成人骨干重的2/3；有机物主要是骨胶原纤维和骨粘蛋白等。骨显像剂进入骨组织可能通过两种途径：一是与骨组织中的无机成份进行离子交换或化学吸附；二是与骨组织中的有机成份相结合。当骨骼病损时，病损区的骨骼可随血液供应多少、成骨旺盛或低下出现成骨或溶骨两种变化。在成骨损伤的新骨形成处可以同时沉积较多的晶体。这些晶体表面可吸附像锝-99m-亚甲基二膦酸盐(⁹⁹Tc^m-MDP)一类的趋骨显像剂，使之在骨显像上表现为放射性聚集的“热区”；而溶骨部位在骨显像上则表现为放射性缺损的“冷区”。因此当局部骨骼有病损时(如肿瘤、炎症、骨折等)所引起的局部血流和/或骨盐代谢及成骨过程的改变，均可在相应的骨显像上显示局部放射性异常，据此可对各种骨骼疾病做出诊断和明确定位。因此，骨显像在临床中得到了大量的应用。同位素骨显像可用于下列情况：(1)原发性骨肿瘤及骨肿瘤的软组织转多和肺癌转移的早期诊断；(2)检查原因不明的骨痛；(3)选择骨骼病理组织学检查部位；(4)制定放疗计划；(5)淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等其他系统肿瘤的术前分期及治疗后的随访；(6)对可疑肿瘤患者进行筛选；(7)骨骼炎性病变的诊断及随访；(8)应力性骨折、缺血性骨坏死等骨关节创伤的鉴别诊断；(9)Paget病的定位诊断及治疗后的随访。

最为成功地用于骨异常显像的放射性核素是⁹⁹m锝[⁹⁹Tc^m]。1971年Subramanian等介绍的⁹⁹Tc^m-焦磷酸盐(⁹⁹Tc^m-PYP)标记物使骨影像学示踪剂的研究有了很大发展。首先是因为⁹⁹Tc^m的γ射线能量适中(140KeV)，半衰期较短(半衰期为6h)，适合于显像；其次，血清除较快；再次，该核素由反应堆生产，价格便宜，能够推广使用。

第一个成功的⁹⁹Tc^m标记磷酸盐化合物为⁹⁹Tc^m-PYP，它是带P-O-P键的无机物，在血和软组织中的清除较慢，这可能是因为它们与血中的蛋白有较高的结合，影响了骨对其的摄取，且具有P-O-P键的化合物在血液和软组织中以及骨骼的表面易被磷酸酶水解。1972年，Perez等报道了1-羟乙基二膦酸(HEDP)与⁹⁹Tc^m的络合，首次将焦磷酸中的P-O-P键用P-C-P键替代[即氧原子(O)用碳原子(C)替换]获得的⁹⁹Tc^m标记的双膦酸盐；1973年，Subramanian等人制备出了⁹⁹Tc^m-亚甲基二膦酸盐(⁹⁹Tc^m-MDP)；1980年，Bevan等人制备出了⁹⁹Tc^m-亚甲基羟基二膦酸盐(⁹⁹Tc^m-HMDP)。经研究发现，二膦酸盐中有P-C-P，在体内比多磷酸更为稳定，这或许与它们在体内的水解作用有关，同时它们又具有骨摄取高且迅速、血液和软组织清除快的优点，尤其⁹⁹Tc^m-MDP，是目前最常用的骨显像剂，该化合物稳定性好、骨吸收高、血清除快、毒性低，是理想的骨显像剂。目前比较成功的锝-99m(⁹⁹Tc^m)标记的双膦酸的化学结构如结构通式1所示。虽然⁹⁹Tc^m-MDP是目前临床上常用的骨显像剂，且全身骨显像诊断骨转移的灵敏度高于CT、MRI及X线检查，但特异性相对较低，因此，有必要进一步研究新型的双膦酸盐骨显像剂。