[发明专利]一种盐酸曲马多的合成方法

权利要求书

1. 一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的合成方法为：

(1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃中制得如式(II)所示的格氏试剂间 甲氧基苯基溴化镁；

(2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四氢呋 喃中于0～60℃保温反应0.5～12小时，经后处理得如式(IV)所示的1-间甲氧苯 基-2-二甲氨甲基环己醇；

(3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶液中 成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I)；

2. 如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的投料物质的 量比2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属镁为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.6。

3. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的步骤(1) 制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁的步骤为：N₂保护下，在反应瓶内加入镁条 和2-甲基四氢呋喃，加入少量的1，2-二溴乙烷或碘粒引发反应，在0～80℃下缓 慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶液，滴毕保温反应0.5～12小时，制得 格氏试剂(II)，所述的在制备格氏试剂(II)中使用的2-甲基四氢呋喃总质量为2- 二甲氨甲基环己酮质量的1.5～4.0倍。

4. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(2)所 述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为：在0～60℃下将2- 二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤(1)反应完毕得到的格 氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试剂溶液滴 入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中。

5. 如权利要求4所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于用以溶解2-二甲氨 甲基环己酮的2-甲基四氢呋喃质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5～3.0倍。

6. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(2)所 述的后处理为：冰浴下加入饱和NH₄Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水 Na₂SO₄干燥，减压回收2-甲基四氢呋喃，残留物即为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲 基环己醇(IV)。

7. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的步骤(3) 制备盐酸曲马多粗品的步骤为：将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于 醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多 粗品。

8. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(3)所 述的醇为下列之一：甲醇、乙醇、异丙醇。

9. 如权利要求1或2所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于步骤(3)所 述的重结晶溶剂为下列之一：丙酮、乙腈、异丙醇。

10. 如权利要求1所述的盐酸曲马多的合成方法，其特征在于所述的合成方法 按照如下步骤进行：

(1)N₂保护下，在反应瓶内加入镁条和2-甲基四氢呋喃，加入少量的1，2-二溴 乙烷或碘粒引发反应，在0～80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-甲基四氢呋喃溶 液，滴毕保温反应0.5～12小时，得到格氏试剂溶液；

(2)在0～60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液滴入步骤 (1)制得的格氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)制得的格氏试剂溶 液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-甲基四氢呋喃溶液中，滴毕保温反应0.5～ 12小时，冰浴下加入饱和NH₄Cl溶液终止反应，分出的有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压回收2-甲基四氢呋喃，残留物为1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇 (IV)；

(3)将步骤(2)制得的1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中， 冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品，粗品 经重结晶得到盐酸曲多马(I)。