[发明专利]一种盐酸曲马多的合成方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种盐酸曲马多的合成方法，属于医药化工领域。

(二)背景技术

盐酸曲马多(Tramadol Hydrochloride，I)，化学名为(±)-(E)-2-(二甲氨基)甲基 -1-(3-甲氧基苯基)环己醇盐酸盐，由德国Gruenenthal公司研究开发，自1977年 在德国上市以来，得到了广泛的临床应用。盐酸曲马多是一种非吗啡类中枢性 镇痛药，属于部分阿片受体激动药。镇痛疗效与哌替啶相当，为吗啡的1/10～ 1/6。

盐酸曲马多的文献合成方法主要是：在乙醚或四氢呋喃(THF)中制备格氏试 剂——间甲氧基苯基溴化镁，再与2-二甲氨甲基环己酮反应，所得中间产物在 氯化氢的醇溶液中成盐即得(US3830934、US2005215821、US2003065221和 WO9961405等)。由于乙醚沸点低，极易燃易爆，且有麻醉作用，危险性大，不 适于工业化生产；四氢呋喃由于与水混溶，后处理中必须加入另一种溶剂如甲 苯来提取产物，导致溶剂回收困难，而且常常由于乳化现象导致分层困难；另 外，也因生成过氧化物而容易发生爆炸，从而造成反应后处理麻烦，同时增加 了生产成本。因此，用一种安全、环保、节能、经济的绿色溶剂替代乙醚或THF 用于格氏反应一直是研究的热点。

(三)发明内容

本发明要解决的技术问题是针对现有技术的缺陷，提供一种盐酸曲马多的 绿色合成方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种如式(I)所示的盐酸曲马多的合成方法，包括如下步骤：

(1)间甲氧基溴苯和金属镁在2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)中制得如式(II) 所示的格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁；

(2)得到的格氏试剂(II)与如式(III)所示的2-二甲氨甲基环己酮在2-甲基四 氢呋喃中于0～60℃保温反应0.5～12小时，经后处理得如式(IV)所示的1-间甲 氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇；

(3)将1-间甲氧苯基-2-二甲氨甲基环己醇(IV)冰浴条件下在氯化氢的醇溶 液中成盐得盐酸曲多马粗品，盐酸曲多马粗品经重结晶后即得盐酸曲马多(I)。

其化学反应方程式为：

本发明所述的投料物质的量比2-二甲氨甲基环己酮∶间甲氧基溴苯∶金属 镁为1.0∶1.0～1.5∶1.0～1.6。

进一步，所述的步骤(1)制备格氏试剂间甲氧基苯基溴化镁可采用如下步 骤：N₂保护下，在反应瓶内加入镁条和2-MeTHF，加入少量的1，2-二溴乙烷或 碘粒引发反应，在0～80℃下缓慢滴加间甲氧基溴苯的2-MeTHF溶液，滴毕保 温反应0.5～12小时，制得格氏试剂(II)，制备格氏试剂所用的2-甲基四氢呋喃 的总质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的1.5～4.0倍。所谓“总质量”是指加入 反应瓶2-MeTHF的量及用以溶解间甲氧基溴苯的2-MeTHF量的总和。

步骤(2)所述的格氏试剂(II)与2-二甲氨甲基环己酮(III)的混合方式为：在 0～60℃下将2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液滴入步骤(1)反应完毕 得到的格氏试剂溶液中；或者在0～60℃下将步骤(1)反应完毕得到的格氏试 剂溶液滴入2-二甲氨甲基环己酮(III)的2-MeTHF溶液中。用以溶解2-二甲氨甲 基环己酮的2-MeTHF质量为2-二甲氨甲基环己酮质量的0.5～3.0倍。

步骤(2)所述的后处理为：冰浴下加入饱和NH₄Cl溶液终止反应，分出的 有机层用无水Na₂SO₄干燥，减压回收2-MeTHF，残留物即为1-间甲氧苯基-2- 二甲氨甲基环己醇(IV)。

上述步骤(3)制备盐酸曲马多粗品可采用如下步骤：将1-间甲氧苯基-2- 二甲氨甲基环己醇(IV)溶于醇溶剂中，冰浴下慢慢通入干燥的氯化氢气体，搅拌 结晶，抽滤得盐酸曲马多粗品。所述的醇可选用下列之一：甲醇、乙醇、异丙 醇。

盐酸曲多马粗品进行重结晶选用的重结晶溶剂可以是下列之一：丙酮、乙 腈、异丙醇。

具体推荐所述的盐酸曲马多的合成方法按照如下步骤进行：