[发明专利]喹唑啉咪唑化合物的用途

说明书

技术领域

本发明属药理学和药物化学领域，涉及喹唑啉类衍生物的用途，尤其涉及喹唑啉咪唑类化合物在诱导胚胎干细胞体外定向分化方面的用途，可用于干细胞移植心肌再生或心肌细胞重建术中的促细胞分化剂。

背景技术

近年来，喹唑啉类衍生物因其具有广泛生物活性和多变的结构类型而倍受人们关注，关于喹唑啉类衍生物新合成方法及其生物活性的研究也不断报道，成为化学界和生物学界学者们研究的一个热点之一。喹唑啉类衍生物具有广泛生物活性：

1、喹唑啉类衍生物对EGF受体(EGFR)或EGF受体酪氨酸激酶有抑制作用，进而表现出抗癌活性，可用于抗前列腺癌、肺癌、胃癌和胆癌等。上市的治疗药物，如Genentech公司开发的具有喹唑啉母环结构的新药Tarceva可用于治疗肺癌，正在进行临床三期试验；

2、具有抗HIV的活性；

3、喹唑啉类衍生物为脱氧尿苷三磷酸酶和胸苷酸合成酶抑制剂，能被用于抗疟、抗肿瘤和抗菌；

4、作为α-受体阻滞剂，喹唑啉类衍生物在心血管疾病的防治中占据较为重要作用，可预防动脉粥样硬化和冠心病；

5、对良性前列腺肿瘤(BPH)细胞增殖方面有抑制作用，可用于治疗良性前列腺增生和肥大；

6、具备抗微生物和抗真菌的生物活性；

7、有镇静止痛抗炎作用，对水肿因子(EF)有抑制作用，能被用作镇静催眠药；

8、喹唑啉类衍生物是降血压药的重要中间体，国家基本药物高血压降亚药——脉宁平和多唑嗪，就具有喹唑啉结构；

9、可以抑制神经生长因子(NGF)，血管内皮生长因子(VEGF)，集中黑色素受体1(MCHR-1)；

10、在中草药板蓝根的提取物中也发现有喹唑啉酮类化合物；

11、喹唑啉类衍生物具有抗烟草花叶病毒(TMV)和黄瓜花叶病毒(CMV)的活性。

但目前尚未见有此类化合物用于诱导胚胎干细胞定向分化的报道。

发明内容

本发明的目的是提供喹唑啉咪唑化合物的用途，所述喹唑啉咪唑化合物的化学名为：8-(3-乙氧基丙基)-7-异丁基-N-(4-甲氧基苯基)-8H-吡咯并[3，2-g]喹唑啉-4-胺(8-(3-ethoxyproryl)-7-isobutyl-N-(4-methoxyphenyl)-8H-pyrrolo[3，2-g]quinazolin-4-amine)，具有以下化学结构：

本发明提供的喹唑啉咪唑化合物能诱导胚胎干细胞体外定向分化获得的单一类型心肌细胞，可在制备干细胞移植心肌再生或心肌细胞重建术中的促细胞分化剂中应用。

本发明所提供的化合物是从四个以喹唑啉咪唑为母核的化合物中筛选获得，四个化学结构如下：

本发明在细胞层面上对喹唑啉咪唑化合物A的药效进行了严格论证，对其中蕴藏的大量生物学信息进行了初步探讨，具体有以下优点：

1.本发明提供了喹唑啉咪唑化合物A的新用途，即诱导胚胎干细胞定向分化为心肌细胞。

2.本发明在基因和蛋白层面论证了喹唑啉咪唑化合物A在诱导心肌细胞分化时能显著增强心肌特异性基因和蛋白表达，及提高心肌细胞数量。

3.本化合物可用作干细胞移植心肌再生(myocardial regeneration)或心肌细胞重建术(cellular cardiomyoplasty)中的促细胞分化剂。干细胞移植心肌再生目前正处于实验研究阶段(含临床实验研究)，预计该促细胞分化剂的介入将有助于该领域的深入研究。

4.本发明明确了喹唑啉咪唑类化合物A所具备的药理活性，为进一步开发喹唑啉咪唑类化合物的新用途奠定了物质基础。

附图说明

图1为喹唑啉库内化合物A诱导ES细胞定向分化为心肌细胞百分率(n＝6)。

图2为免疫荧光法检测由化合物A诱导分化成的细胞心肌特异性蛋白表达呈阳性。

具体实施例

本发明结合附图和实施例作进一步说明。此外应理解，下面的优选具体实施方案仅仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。

实施例1：喹唑啉咪唑类化合物A诱导胚胎干细胞(ES细胞)体外定向分化为心肌细胞量效关系研究

1.ES细胞的支持培养：

小鼠ES细胞D3细胞株(ES-D3细胞)在条件培养基(含DMEM培养基、胎牛血清)中，按2×10⁷-5×10⁷个/mL的密度接种于滋养层细胞(小鼠成纤维细胞或STO细胞株)上，按常规方法进行传代培养。