[发明专利]含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂

说明书

本申请是申请日为2003年9月8日、申请号为03823948.5(国际申请号为PCT/JP2003/011402)、发明名称为“含有效成分拉坦前列素的澄明滴眼剂”的申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种含治疗青光眼药物拉坦前列素作为有效成分的澄明和稳定的滴眼剂。

背景技术

拉坦前列素是一种以化学名为异丙基(Z)-7[(1R，2R，3R，5S)3，5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-戊苯基]环戊基]5-庚酸为代表的治疗青光眼的前列腺素型药物。拉坦前列素是一种选择性的FP受体激动剂并且通过促进水性体液的流出降低眼内压(参见，例如日本专利No.2721414)。拉坦前列素的给药途径是滴眼，并且在商业上可获得含拉坦前列素0.005％的滴眼剂(商品名：西拉坦滴眼剂)。

本发明的一个目的在于提供一种拉坦前列素滴眼剂更好的制剂。

作为滴眼剂的防腐剂，从效果的角度和其类似(用途)来说苯扎氯铵(在下文中缩写为“BAK”)应用最广泛。然而，尽管BAK具有优良的防腐作用，但当它以高浓度被使用时BAK会引起角膜病症。因此，当BAK加入到滴眼剂时，则希望尽可能地降低它的浓度。

说明书中所述的BAK指含[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl所表示化学结构的化合物混合品，其中烷基(以R表示)是C₈H₁₂-C₁₈H₃₇。

BAK在日本，美国和欧洲药典中被定义如下：

日本药局方：BAK由[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl表示，其中R是指C₈H₁₂-C₁₈H₃₇并且主要包括C₁₂H₂₅和C₁₄H₂₉。

美国药典：BAK是一种由[C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl表示的烷基苄基二甲基氯化铵混合物。其中R是所有或一些较C₈H₁₇高级的烷基官能团混合物并主要包括C₁₂H₂₅，C₁₄H₂₉和C₁₆H₃₃。

欧洲药典：BAK是一种烷基苄基二甲基氯化铵的混合物，其中烷基具有C₈到C₁₈的链长。

另一方面，通常加入等渗剂到滴眼剂中以保持等渗性并以无机盐如氯化钠的碱金属盐例和如氯化镁的碱土金属盐为例。

更进一步，通常加入缓冲液到滴眼剂中以防止pH的变化，并以如磷酸钠、硼酸钠的无机盐和如醋酸钠，柠檬酸钠和碳酸钠的有机盐为例。

商业上可获得的拉坦前列素滴眼剂中均包含等渗剂和缓冲剂。

本发明制备并研究了含有这些广泛应用的添加剂的拉坦前列素滴眼剂。

结果，令人惊奇地它被证明在0.015％或更高浓度的BAK中没有发现白色混浊，却在0.01％或更低浓度的BAK中有发现。那是因为疏水拉坦前列素和BAK形成了一种复合物，同时由于盐例如添加剂所引起的盐析作用，拉坦前列素-BAK复合物被沉淀。本发明揭示了该事实，出人意料的是，直到BAK浓度低至0.01％或更低时该复合物并没有沉淀。虽然商业上可获得的拉坦前列素滴眼剂(商品名：西拉坦滴眼剂)含有0.02％的BAK，没有产生白色混浊的问题。然而，如上所述，尽管BAK是一种优良的防腐剂，当以高浓度应用时它会引起角膜病症。因此，当BAK加入到滴眼剂中时，则希望尽可能地降低它的浓度。

发明详述

首先研究防止白色混浊的各种添加剂，本发明人发现可以通过添加表面活性剂能防止白色混浊。

通过专注于BAK的种类所完成的深入研究发现，可以不采用上述含8到18个碳原子烷基的化学结构形式表示的混合化合物，而是采用烷基含12个碳原子的BAK可以防止白色混浊出现。