[发明专利]经哌啶基取代的尿素化合物的制备方法

说明书

相关申请案交叉参考

本申请案根据35U.S.C.§119(e)规定主张2007年1月29日申请的美国临时专利申请案第60/887,114号及2007年9月13日申请的第60/972,177号的权利，二者的全文均以引用方式并入本文中。

技术领域

概括来说，本发明是关于合成经哌啶基取代的尿素化合物的方法。本发明进一步是关于在此合成期间所制备的新颖中间体。

背景技术

花生四烯酸酯级联是一种普遍存在的脂质信号传导级联，其中因响应各种细胞外及/或细胞内信号花生四烯酸自质膜脂质储备物释出。所释放花生四烯酸随后可用作各种氧化酶的底物，所述氧化酶可将花生四烯酸转化成在炎症中起十分重要作用的信号传导脂质。破坏形成所述脂质的途径仍是许多用于治疗诸多炎性病症的市售药物的一种重要策略。举例来说，非类固醇抗炎药(NSAID)可通过抑制环氧合酶(COX1及COX2)来破坏花生四烯酸至前列腺素的转化。新颖哮喘药(例如，顺尔宁(SINGULAIR)^TM)可通过抑制脂氧合酶(LOX)来破坏花生四烯酸至白细胞三烯的转化。

某些P450酶可将花生四烯酸转化成一系列称作环氧二十碳三烯酸(EET)的环氧化合物衍生物。这些EET在内皮组织(构成动脉及血管床的细胞)、肾脏及肺中尤为普遍。与前列腺素及白细胞三烯途径的许多终产物相反，所述EET具有多种抗炎及抗高血压特性且已知所述EET是强效血管舒张药及血管渗透介体。

尽管EET在活体内具有强效力，但EET的环氧化合物部分可借助一种称为可溶性环氧化合物水解酶(sEH)的酶迅速水解成低活性二羟基二十碳三烯酸(DHET)形式。已发现，抑制sEH可显著地降低高血压动物的血压(参见，例如，于(Yu)等人，循环研究(Circ Res.)87：992-8(2000)及斯诺(Sinal)等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275：40504-10(2000))，减少促炎性一氧化氮(NO)、细胞因子及脂质介体生成，并通过在活体内促进脂氧素A₄生成来解除炎症(参见，施梅尔策(Schmelzer)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Nat’lAcad.Sci.USA)102(28)：9772-7(2005))。

已经发现多种小分子化合物可抑制sEH并提高EET水平(莫里索(Morisseau)等人，药理学与毒理学年评(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)45：311-33(2005))。

发明内容

本发明提供合成尿素化合物的方法，所述化合物是sEH抑制剂且可用于(例如)治疗炎症及高血压。本发明也提供在合成中所使用的新颖中间体。所述化合物也可用于抑制代谢综合症，如同在申请中的标题为“用于抑制代谢综合症及治疗相关病状的可溶性环氧化合物水解酶抑制剂(Soluble Epoxide Hydrolase Inhibitors for the Inhibitionof Metabolic Syndrome and Treatment of Related Conditions)”的美国专利申请案第60/887,124号中所揭示，其全文以引用方式并入本文中。

在一个实施例中，提供制备具有式I的尿素化合物的方法：

其中R¹选自由下列组成的群组：烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基及经取代杂环基，且m是0、1或2；

所述方法包含：

a)使至少等摩尔量的式II化合物：

R¹C(O)X  (II)

其中X是-OH、卤素、-OC(O)R，且当X是-OH时，所述羧酸可修饰成经活化羧酸，其中R是烷基、经取代烷基、芳基、经取代芳基、杂芳基、经取代杂芳基、环烷基、经取代环烷基、杂环基或经取代杂环基，与式(III)化合物：

在惰性溶剂中于一定条件下接触以提供式IV化合物：

b)使上文a)中所制备的所述式IV化合物与金刚烷胺在惰性溶剂及可将所述式IV化合物的H₂NC(O)-酰胺基转化成异氰酸酯基的试剂存在下于一定条件下接触，由此所述异氰酸酯基与所述金刚烷氨基的胺反应形成所述式I化合物。

在一个实施例中，提供制备具有式Ia的N-(1-酰基哌啶-4-基)-N′-(金刚烷-1-基)尿素化合物的方法：