[发明专利]新的1,8-二氮杂萘化合物

说明书

背景技术

细胞和组织供氧不足与贫血和局部贫血有关，贫血被定义为血液 携氧能力不足，局部贫血则是由于血管收缩或堵塞导致供血被限制。 造成贫血的原因包括红细胞减少(出血)、红细胞被过度破坏(溶血) 或红细胞生成缺陷(由骨髓中的前体细胞生成红细胞)。贫血症状包括 虚弱、眩晕、疲劳、苍白、认知功能障碍和生活质量整体下降。慢性 和/或严重贫血可导致心肌衰弱加重、脑或周围血管局部贫血并导致 心力衰竭。局部贫血被定义为某组织或器官的绝对或相对缺氧，造成 局部贫血的原因包括动脉硬化症、糖尿病、血栓栓塞、低血压等疾病。 心脏、脑和肾对供血不足造成的局部贫血应激特别敏感。

贫血的主要药物治疗为使用一些重组人促红细胞生成素(EPO) 变体。对于与肾病有关的贫血、化疗引起的贫血、HIV治疗引起的贫 血或失血造成的贫血，使用重组EPO可以提高激素供应量、增加红细 胞数量以及提高血液的携氧能力。EPO替代治疗不总是足以达到最佳 的促进红细胞生成的效果(例如，对于缺铁性贫血患者)，并且具有一 定风险。

缺氧诱导因子(HIF)已被认为是低氧环境中细胞反应的主要调节 因子。HIF是一种异二聚体基因转录因子，包含一个高度受控的α-亚 基(HIF-α)和一个组成型表达的β-亚基(HIF-β，也被称为ARNT，或 芳香烃受体核转运)。据报道，HIF目标基因涉及红细胞生成(例如，促 红细胞生成素(EPO)和EPO受体)、糖酵解和血管生成(例如，血管内 皮生长因子(VEGF))的各个方面。涉及铁的吸收、转运和利用以及血 色素合成的蛋白质的基因也是HIF的目标基因。

在正常的氧化作用下，HIF-α是与分子氧发生反应的底物，此反 应受亚铁-、2-酮戊二酸-和抗坏血酸依赖型双加氧酶催化，它们被分别 称为PHD-1(EGLN2，或产卵异常9同源2，PHD2(EGLN1)，和PHD3 (EGLN3)。HIF-α的脯氨酸残基被羟基化(例如，HIF-1α的Pro-402和 Pro-564残基)，所得产物是抑癌蛋白von-Hippel Lindau的靶物，此蛋 白质是参与蛋白质泛素化的E3泛素连接酶多蛋白复合体的一个组分。 在低氧化作用下，HIF-α羟基化反应的效率较低，HIF-α会与发 生二聚化HIF二聚体被转运到细胞核内与HIF靶基因的缺氧反应增 强子元件结合。

已知在缺氧条件下以及暴露于缺氧模拟剂后，HIF的细胞水平会 增加。缺氧模拟剂包括但不限于具体金属离子(例如，钴、镍、锰)、铁 螯合剂(例如，去铁胺)和2-酮戊二酸类似物(例如，N-乙二酰甘氨酸)。 本发明的化合物可以抑制HIF脯氨酰羟化酶(PHD-1，PHD-2， PHD-3)，还可以调控HIF水平。因此这些化合物可用于治疗和/或预 防需要调控HIF的疾病或症状，例如贫血和局部贫血。作为重组促红 细胞生成素疗法的替代疗法，本发明的化合物提供了一种更简单、适 用面更广的贫血治疗方法。

发明概述

本发明涉及抑制HIF脯氨酰羟化酶的化合物，以及它们在增强促 红细胞生成素的内源生成，治疗与红细胞生成素的内源生成降低相关 的病症(例如贫血和其他类似病症)中的用途，以及含有此化合物和药物 载体的药物组合物。

发明详述

一方面，本发明提供了具有式I的化合物：

I

或其可作药用的盐或溶剂化物，其中

m为0或1；

n为1或2；

p为0、1或2；

R¹、R²和R³独立地选自：

i)氢，

ii)-C₁-C₁₀烷基，所述-C₁-C₁₀烷基任选被1-5个独立地选自R^a的基团 取代，

iii)-C₃-C₁₀环烷基，所述-C₃-C₁₀环烷基任选被1-5个独立地选自R^a的基团取代，

iv)-C₂-C₁₀烯基，所述-C₂-C₁₀烯基任选被1-5个独立地选自R^a的基 团取代，