[发明专利]制备噁唑烷-氨基二醇和噁唑烷酮-氨基二醇及相关中间体的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2007年7月25日提交的美国临时专利申请60/951,816的优先权。所述专利申请的全部内容被并入本专利作为参考。

发明领域

本发明涉及制备以噁唑烷和噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物的新方法。这些化合物通常可以在制备氟苯尼考和相关化合物的工艺中用作中间体。

发明背景

氟苯尼考是式I的广谱抗生素

氟苯尼考在兽医学中由广泛应用，用于治疗革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及立克次氏体感染。氟苯尼考已知为2，2-二氯-N-[(1S，2R)-1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]-乙酰胺或[R-(R*，S*)]-2，2-二氯-N-[1-(氟甲基)-2-羟基-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基]-乙酰胺。

公布的美国专利申请2005/0075506A1(其被并入本文作为参考)描述了式II的氟苯尼考中间体的合成以及其在制备氟苯尼考的方法中的应用。

美国专利申请11/514,741、11/515,278和11/515,135也公开了式II(同上)和式III的氟苯尼考中间体的制备：

其中所讨论的主要的优点在于所述方法消除了现有技术中对使用昂贵的和难以分离的氨基二醇砜(ADS)起始原料的需要。ADS从可容易地得到且经济的苯基丝氨酸酯化合物就地生成，然后可以在相同的反应容器中进一步反应，以形成期望的氟苯尼考的噁唑烷中间体。另外地，如美国专利申请11/515135中所述完全消除了对ADS的使用或避免生成ADS。

本发明现在公开从式VII的化合物生成以噁唑烷形式保护的氨基二醇和以噁唑烷酮形式保护的氨基二醇的新方法：

申请人现在令人惊讶地发现了用于形成以噁唑烷和噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物的显著的工艺优点，允许更有效的和节约成本的方法。因此，本发明的优点在于是用于制备氟苯尼考、其类似物、以及与其有关的噁唑烷和噁唑烷酮中间体的有效和经济的方法。本发明涉及以噁唑烷和噁唑烷酮形式保护的氨基二醇化合物和在氟苯尼考的合成中所包括的有用中间体的可选制备方法。

发明内容

本发明提供就制备式VI的以噁唑烷形式保护的氨基二醇化合物或其药学可接受的盐的方法：

其中：

R₁为氢、甲硫基、甲基磺酰氧基、甲基磺酰基、氟甲硫基、氟甲基磺酰氧基、氟甲基磺酰基、硝基、氟、溴、氯、乙酰基、苄基、苯基、卤素取代的苯基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、或C_3-7杂环基团；

R₂为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、芳基、或C_3-7杂环基团；

R₃为氢、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_3-8环烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6烷氧基、C_1-6芳烷基、C_2-6芳烯基、芳基、或C_3-7杂环基团；和