[发明专利]TOLL样受体调控剂

权利要求书

1.一种TLR9拮抗剂化合物，其包含具有结构5’-N_m-N₁N₂C₁G₁-N_p-N₃N₄C₂G₂-N_m-3’的基于寡核苷酸的化合物，其中C₁和C₂独立地为胞嘧啶或胞嘧啶衍生物，而G₁和G₂独立地为鸟苷或鸟苷衍生物，其中C₁和G₁中至少一项是经过修饰的核苷；N₁和N₂在每次出现时独立地为核苷酸、2’-取代的(例如2’-O-甲基)核苷酸或核苷酸衍生物或其它抑制C₁G₁之TLR刺激活性的封闭模块，前提是N1或N2中至少一项是抑制C₁G₁之TLR刺激活性的封闭模块；N₃和N₄在每次出现时独立地为不抑制C₂G₂之TLR刺激活性的核苷酸或核苷酸衍生物；N_m在每次出现时独立地为核苷酸、核苷酸衍生物或非核苷酸连接；N_p在每次出现时独立地为核苷酸或核苷酸衍生物，前提是所述化合物含有少于3个连续鸟苷核苷酸；其中m是0至约20的数目，其中p是0至约20的数目；且其中所述寡核苷酸原本会是免疫刺激性的，但2’-O-取代的核苷酸、核苷酸衍生物或其它抑制C₁G₁之TLR刺激活性的修饰的情况除外。

2.依照权利要求1的TLR9拮抗剂化合物，其中所述化合物包含至少两条经由2’、3’或5’附着、或官能化核碱基附着、或其组合连接的寡核苷酸链。

3.依照权利要求2的TLR9拮抗剂化合物，其中所述寡核苷酸是在它们的2’端、3’端或5’端、或官能化核碱基处彼此直接连接的。

4.依照权利要求2的TLR9拮抗剂化合物，其中所述寡核苷酸的2’端、3’端或5’端、或官能化核碱基是连接至非核苷酸接头的。

5.依照权利要求4的TLR9拮抗剂化合物，其中所述非核苷酸接头是烃基接头或氨基接头，其中所述烃基或氨基接头可以任选是分支的或不分支的，环状的或无环的，取代的或未取代的，饱和的或不饱和的，手性的、非手性的或外消旋的混合物。

6.依照权利要求5的TLR9拮抗剂化合物，其中所述烃基接头具有约2个至约18个碳原子。

7.依照权利要求5的TLR9拮抗剂化合物，其中所述烃基接头具有约3个至约9个碳原子。

8.依照权利要求5的TLR9拮抗剂化合物，其中所述烃基接头选自1，2，3-丙三醇、1，2，4-丁三醇、2-羟甲基-1，3-丙二醇、1，1，1-三(羟甲基)乙烷、2-氨基-2-(羟甲基)-1，3-丙二醇、三(羟甲基)硝基甲烷、1，1，1-三(羟甲基)丙烷、1，2，6-己三醇、1，3，5-己三醇、1，3，5-戊三醇、3-甲基-1，3，5-戊三醇、1，2，3-庚三醇、2-(羟甲基)-1，4-丁二醇、1，3-二(羟甲基)酚、1，3，5-三(羟甲基)苯、1，3-二(羟乙氧基)-2-羟基-丙烷、1，3-二(羟丙氧基)-2-羟基-丙烷、D-半乳醛、1，3，5-三(2-羟基乙基)氰尿酸、1，3，5-三(4-羟基苯基)苯、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、1，4-丁二醇、1，3-丁二醇、2，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，5-戊二醇、2，4-戊二醇、1，6-己二醇、1，2-己二醇、1，5-己二醇、2，5-己二醇、1，7-庚二醇、1，8-辛二醇、1，2-辛二醇、1，9-壬二醇、1，12-十二烷二醇或2-(1-氨基丙基)-1，3-丙二醇。

9.一种药物组合物，其包含依照权利要求1-8任一项的TLR9拮抗剂化合物和药学可接受载体。

10.一种用于降低脊椎动物中TLR9介导的免疫应答的方法，该方法包括以降低但不消除TLR9介导的免疫应答的量给所述脊椎动物施用依照权利要求9的药物组合物。