[发明专利]抑制二肽基肽酶-Ⅳ的化合物、其制备方法以及含所述化合物作为活性剂的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及对二肽基肽酶-IV(DPP-IV)具有优异抑制活性的新型化合物、制备所述化合物的方法以及含所述化合物作为活性剂的药物组合物。

背景技术

糖尿病对人体健康具有明显不利的严重影响并伴有多种并发症。糖尿病有两种主要类型：I型糖尿病和II型糖尿病，其中I型糖尿病的特征在于，因胰腺细胞破坏而很少或没有胰岛素分泌能力；II型糖尿病的特征在于，因其它原因导致胰岛素不足和胰岛素抵抗。II型糖尿病的发病率占全部糖尿病患者的90％以上。糖尿病并发症的代表性实例包括高血脂、高血压、视网膜病变和肾功能不全(Paul Zimmer等，Nature，2001，414，782)。碘酰脲类(刺激胰腺的胰岛素分泌)、双胍(抑制肝脏葡萄糖产生)、α-葡糖苷酶抑制剂(抑制肠内葡萄糖的吸收)等已经被用作抗糖尿病药剂。近来，过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)激动剂(噻唑烷二酮，提高胰岛素敏感性)，作为有希望的抗糖尿病治疗药而引起了极大关注。然而，这些抗糖尿病药品具有不利的副作用如低血糖和体重增加等(David E.Moller，Nature，2001，414，821)。鉴于此，迫切需要开发副作用减少、尤其是不会导致低血糖和体重增加的糖尿病治疗药。

同时，近来发现，二肽基肽酶-IV(DPP-IV)敲除(knockout)老鼠保持了胰高血糖素样蛋白质1(GLP-1)的活性和高胰岛素水平，导致血糖水平下降，这表明DPP-IV作为抗糖尿病药剂的治疗可行性(Marguet D.等，Natl.Acad.Sci.USA，(2000)97，6874-6879)。GLP-1参与胰腺β细胞在体内的分化和生长，并在胰岛素的生产和分泌中发挥重要作用。GLP-1被DPP-IV失活，并且据报道，DPP-IV抑制剂通过抑制GLP-1的失活而增加胰岛素的分泌。DPP-IV抑制剂还被开发作为抗肥胖的药品，因为GLP-1有助于老鼠的过饱和饱足感，并减慢了食物在肠内的消化，从而导致重量下降。此外，许多研究者和机构还证明，在动物模式试验中，DDP-IV抑制剂控制了血糖和血脂水平(Pospislik J.A.，等，Diabetes，(2002)51，943-950)。在这点上，DPP-IV抑制剂可被视为治疗糖尿病的潜在有用药剂。

至今，关于发现和开发有益DPP-IV抑制剂的许多研究集中在其中吡咯烷的环引入氰基的材料上。例如，WO 00/34241公开了由下式表示的DPP-IV抑制剂。

其中R是取代的金刚烷基，n为0～3的范围。

其它抑制剂可在WO 04/064778、WO 03/004498和WO 03/082817等中查明。在WO 04/064778中公开的DPP-IV是下式表示的DPP-IV抑制剂。

其中Ar是未取代或取代的苯基；R₁₅、R₁₆和R₁₇各自独立地是氢或烷基；U、V和W各自独立地是氮、氧或取代的氮或碳。

另外，WO 03/004498提出了由下式表示的DPP-IV抑制剂。

其中Ar是未取代或取代的苯基；R₁₈是氢或烷基；且T是氮或取代的碳。

此外，WO 03/082817公开了由下式表示的DDP-IV抑制剂。

其中Ar是未取代或取代的苯基；R₁₉、R₂₀和R₂₁各自独立地是氢或烷基；且Q是氮或取代的碳。

在转让给本申请人的发明名称为“DIPEPTIDYL PEPTIDASE-IVINHIBITING COMPOUNDS(二肽基肽酶-IV抑制化合物)”的DPP-IV抑制剂相关专利申请WO 06/104356中，本发明人已经证明了由下式I’所表示的化合物广泛而全面的效果。

式I’的化合物是具有环的环状化合物，所述环借助于酰胺键连接，其类似于在上述专利公布中列出的那些DPP-IV抑制剂化合物；然而，被在上述文献中表示为Ar或Z的苯基取代的分子结构，与本发明中被饱和或不饱和的5-元或6-元环部分取代的结构完全不同。而且，据我们了解，在本领域中尚未公开本发明的DPP-IV抑制剂，所述DPP-IV抑制剂具有在苯基位置处对内酰胺环进行取代的分子结构。

此外，本发明的发明人发现，本申请人先前专利公开的式I’化合物，通过向取代基A引入具有高DPP-IV抑制效果的胺并向取代基B中引入各种取代基(如羟基或羰基)，明显表现出改善的DPP-IV抑制活性和选择性。