[发明专利]具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物及其制备方法，属于药 物化学技术领域。

背景技术

目前，化学治疗仍然是肿瘤治疗的最重要手段，然而化疗中出现的多药耐药现象日益成 为棘手的问题，成为化疗失败的最重要原因，也已经成为肿瘤治疗不得不面对的一大难题。 对于逆转多药耐药的研究已经进行了许多年，研究表明大部分多药耐药的肿瘤细胞均伴随P- 糖蛋白的过度表达，P-糖蛋白依靠其特殊的结构能够主动将化疗药物从胞内运送到细胞外， 使胞内药物浓度不断降低致使肿瘤细胞不能被有效杀死从而导致多药耐药产生。因此设计P- 糖蛋白抑制剂被认为是一条有效克服多药耐药现象的途径。在目前文献报道的具有逆转多药 耐药活性的化合物多数由于活性不高，毒性太强或者影响化疗药的动力学过程而无法走向临 床使用，迄今为止依然没有能够运用于临床的多药耐药逆转剂上市，寻找安全有效的多药耐 药逆转剂及其先导化合物依然是抗肿瘤药物研发的重要课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一类具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，该类 化合物具有逆转肿瘤细胞多药耐药的药理活性，有望用于肿瘤化学治疗中的增敏剂。

本发明的另一目的在于提供该类具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物的 制备方法。

本发明的技术方案为：具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，其特征是 它有如通式(I)的结构：

式中：R₁和R₂相同或不同，各自独立地选自氢、C_1～4直链或支链烷基、卤素、氰基、含 1～4个碳原子的烷氧基、含1～4个碳原子的卤代烷基；

R₃选自羟基或甲氧基或乙氧基或羧基成甲酯或乙酯取代的天然L-氨基酸残基、任意取代 的其他伯胺基、任意取代的仲胺基；其中所述的天然L-氨基酸残基选自L-丝氨酸、L-精氨酸、 L-苏氨酸、L-甘氨酸、L-天冬氨酸、L-丙氨酸、L-谷氨酰胺、L-缬氨酸、L-酪氨酸、L-亮氨酸、 L-异亮氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬酰胺、L-苯丙氨酸、L-谷氨酸、L-甲硫氨酸、L-组氨酸、 L-脯氨酸、L-羟脯氨酸、L-赖氨酸、L-色氨酸；所述的任意取代的其他伯胺基选自取代的苯 胺类、C_1～4烷基氨基、环戊烷基氨基、环己烷氨基、γ-氨基丁酸甲酯、6-氨基己酸甲酯；所述 的任意取代的仲胺基选自N-双取代C_1～4烷基氨基、吗啉基、哌嗪基、取代哌嗪基。

所述的具有逆转肿瘤细胞多药耐药活性的喹喔啉酮类衍生物，包括下列化合物：

2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酸；

2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酸；

2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酸乙酯；

2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；

2-(2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；

2-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-乙酸乙酯；

(2S，4R)-4-羟基-1-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-吡咯基-2-羧酸甲酯；

(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-3-苯丙氨酸甲酯；

(S)-2-(2-(6，7-二氯-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-3-苯丙氨酸甲酯；

(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-1，5-戊二酸二甲酯；

(S)-2-(2-(6，7-二氟-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-1，5-戊二酸二甲酯；

(S)-2-(2-(6，7-二甲氧基-3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-1，5-戊二酸二甲酯；

(S)-2-(2-(3-甲基-2-氧-喹喔啉-1-(2H)-基)-乙酰胺基)-4-(甲硫基)-丁酸甲酯；