[发明专利]白藜芦醇的简便高效制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域一种天然植物成分的制备方法，具体涉及一种具有二苯乙烯结构的多酚类抗毒素的制备方法。

背景技术

白藜芦醇(resveratrol)，化学名3，4′，5-三羟基二苯乙烯(3，4′，5-trihydroxystilbene)，是一种存在于虎杖、藜芦、决明、何首乌、花生、桑椹、松树、葡萄等植物之中的天然多酚类抗毒素。近年来，白藜芦醇所具有的抗肿瘤、抗炎、抗血小板凝集及防止冠心病、心血管疾病等多种有益的生理功能受到了日益广泛的重视。例如，世界卫生组织(WHO)主持的对世界心血管疾病的调查显示，与西欧其他国家相比，尽管法国人有类似的不利于心血管健康的生活习惯和饮食结构，但其发病率却要低得多。对比研究发现，其中最显著的差异在于法国人常饮用连同葡萄皮酿造的红葡萄酒，而在其它地区威士忌、白兰地等蒸馏酒则占主要地位。这说明葡萄皮中含量较高的白藜芦醇很可能起到了关键的作用。1997年《科学》杂志上刊登了Pezzuto等人的报道(Science，1997，275，218-220)，证明白藜芦醇在癌症发生的起始、增生和扩展三个主要阶段都具有防癌活性和抑制作用。许多动物实验表明，白藜芦醇具有抗粥样动脉硬化、冠心病、缺血性心脏病及高血脂症的功能，也能减少血小板的凝集而起到抗血栓的作用。同时，作为一种抗氧化剂，它能有效地清除自由基，延缓肌体衰老。

作为一种应激抗毒素，白藜芦醇在植物体内起到抵御有害菌类感染及紫外线照射损伤的作用。白藜芦醇在自然界中并不十分常见，即使在含量较高的葡萄皮中也仅有百万分之五十至一百。分离富集植物中的微量白藜芦醇需要消耗大量的原料(如中药虎杖)和有机溶剂，这对于生产成本、产品质量和环境保护都是非常不利的。另一方面，白藜芦醇的化学结构相当简单，仅含有一个双键可能形成几何异构体，因此是化学合成的理想对象。在设计合成路线、改进反应条件时主要考虑两点：选择性地生成反式白藜芦醇，以及简便高效地对三个酚羟基进行保护和脱保护。值得指出的是这两个因素是相互影响和制约的，即保护酚羟基的方法可能增加产品中的顺式异构体，而反过来二苯乙烯结构的存在使得某些常用的保护和脱保护的反应条件无法得到应用。

为了相对于天然提取工艺有成本和规模的优势，白藜芦醇的化学合成一方面要优化反应条件，提高产率和原子经济性，另一方面要尽可能减少消耗昂贵的化学原料和贵金属催化剂，避免绝对干燥、深度冷冻、剧烈放热、柱色谱分离等难以规模化的生产工艺。具体来讲，白藜芦醇可以使用3，5-二甲氧基苯甲醛或4-甲氧基苯甲醛(对茴香醛)作为起始原料，两者有类似的化学性质，而且大多数已有的专利和文献报道都选择前者。但是按重量计算3，5-二甲氧基苯甲醛的零售价格是4-甲氧基苯甲醛的上百倍，约是3，5-二甲氧基苯甲酸的十倍。因此从经济角度来看3，5-二甲氧基苯甲酸和4-甲氧基苯甲醛的搭配显然是更加适宜的。另有专利和文献报道使用有机锂、有机镁等有机金属试剂作为骨架合成的中间体。这些有机金属试剂能够灵活参与各种类型的化学反应，在历史上对实验室有机合成起到了巨大的推动作用。但它们的化学性质过于活泼，在条件控制不严格时容易产生很多副反应，这不但导致产率下降，而且在某些情况下遇空气可以自燃，带来巨大的安全隐患。

合成路线的最后一步是脱去三个酚羟基上的保护基团，得到最终产物白藜芦醇。常见的保护集团有甲基，乙酰基和苄基等几种。在通常情况下苄基既容易形成，又能够通过氢解脱去，而且在多数酸碱条件下保持稳定，因此是理想的酚羟基保护基团。但由于白藜芦醇的二苯乙烯结构，氢解脱保护无法得到应用。Cushman等人的方法(J.Med.Chem.，1993，36，2950-2955)中只好选择三氯化铝作为替代方法，导致反应进行不彻底，得到的是酚羟基部分保护的混合物，需要用柱色谱进行分离提纯，产率仅达到69％。在多步化学合成中，越是接近最终产物的中间体凝聚的价值越高，因此有必要做出改进。在本专利申请中运用甲基作保护，一方面可以直接用价廉易得的4-甲氧基苯甲醛(对茴香醛)作为起始原料，另一方面可以通过三溴化硼几乎定量地脱保护，在实际操作中累积脱去三个甲基仍然达到了94％的产率。

发明内容

本发明的目的在于提供一种以低成本化学品为原料，在易操控、可放大的反应条件下高效合成天然抗毒素白藜芦醇的方法，合成路线如下：