[发明专利]一种合成5,6,4’-三羟基黄酮-7-0-D-葡萄糖醛酸的方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种合成5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法。

背景技术

在天然药物中，黄酮是黄酮类化合物中最常见的一种，约占黄酮类化合物总数的四分之一以上，具有明显的结构多样性。现已发现黄酮类化合物具有多种生理活性，主要有：抗心脑血管疾病、抗炎、抗肝脏病毒、保肝、抗菌、抗癌、抗氧化等作用。其中，5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸，又称为灯盏乙素或野黄芩苷(scutellarin，结构如图一所示)，具有降低脑血管阻力，改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。目前，天然来源的5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸已开发成注射剂、片剂和颗粒剂等多种剂型在临床上用于治疗缺血性脑血管疾病，如脑血栓形成、脑栓塞、脑溢血等所致后遗症瘫痪病人等，具有较好的疗效。因此，5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸有着广阔的市场空间。

在我国，目前已发现只有少数药用植物含有灯盏乙素，其中主要品种有：唇形科植物高黄芩(Scutellaria altissima L.)的叶，黄芩(S.baicalensis Georgi)的茎、叶以及半枝莲(S.Barbara D.Don)全草，等等，因此，天然资源极其有限，大量开发对生态环境将造成极大破坏。另外，近年来随着灯盏乙素临床疗效的肯定和应用范围的拓展，其市场需求量也呈逐年增加的趋势。

综上所述，因此有必要研究其化学合成的有效路径，降低其原料药的生产成本，减少对自然资源的过度依赖，尽快满足国内外医药市场的现实需求。早在1974年，Farkas等就首次完成了5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的全合成研究，但总收率仅0.6％，不可能实现工业化生产。近年来，国内外有很多关于其全合成方法的报道，其中Cui等(JIAN-Mei Cui，GANG Fang，YA-Bo Duan.Total synthesis ofscutellarin-7-O-Glucuronide.Journal of Asian Natural ProductsResearch.2005，7(4)：655-660)优化了Farkas的合成路线，将总收率提高至13％，仍然难以产业化。因此，文献方法虽然具有一定的实用价值，但与天然提取物相比仍然没有竞争优势，所以有必要进一步探讨灯盏乙素的化学合成方法。

经典的黄酮类化合物的合成方法主要有二条路线，即查耳酮路线和丙二酮路线。近年来，许多新技术、新方法在黄酮类化合物合成中得到了广泛应用，即改进的Baker-Venkataraman法、催化羰基化等方法在构建黄酮骨架中得到了巧妙的应用。报道的合成方法的共同点均放在黄酮骨架化合物中间体的构建上。其实，按现有的技术水平和工业条件，化学合成建构黄酮骨架并不难，生产成本还可以降得更低，更何况还有大量的黄酮类化合物的植物资源。Cui等(JIAN-Mei Cui，GANG Fang，YA-Bo Duan.Total synthesis of scutellarin-7-O-Glucuronide.Journal of Asian Natural Products Research.2005，7(4)：655-660)利用Baker-Venkataraman法通过丙二酮路线完成了5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的全合成，存在产率低、合成路线长等缺点(具体路线见图二)。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种原料易得，合成路线简便，产率高，对环境友好的5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的化学合成方法。

本发明的目的是这样实现的：

本发明一种合成5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-D-葡萄糖醛酸的方法，其特征在于原料为3，4，5-三乙酰氧基苯酚与对乙酰氧基肉桂酸酰氯，通过傅-克酰基化反应，完成查耳酮的合成，查耳酮在碘的DMSO溶液中氧化下成环，形成黄酮的母体结构，然后，对黄酮母体的酚羟基进行保护和选择性去保护，再进行7位酚羟基的糖苷化；最后得到目标化合物。