[发明专利]基于紫杉醇和氮芥的协同前药及其制备方法

权利要求书

1.一种基于紫杉醇－氮芥的协同前药，其特征在于该协同前药的结构式为：

。

2.一种制备根据权利要求1所述的基于紫杉醇－氮芥的协同前药的方法，其反应式如下：，

其特征在于该方法的具体步骤为：

a.       将反应物5－氯－2－硝基苯甲酸溶于氯化亚砜中回流6～8个小时；蒸去氯化亚砜，得淡黄色油状5－氯－2－硝基苯甲酰氯，用无水四氢呋喃稀释，得稀释液；将该稀释液缓慢滴加到碳酸钾和苯胺的无水四氢呋喃溶液中，其中碳酸钾和苯胺的摩尔比为1：（1～2）；在－10～10℃下搅拌至反应体系中5－氯－2－硝基苯甲酰氯反应完全；抽滤，滤液蒸除溶剂得粗产物；该粗产物用乙酸乙酯重结晶，得白色针状晶体，称为化合物A；

b.      将化合物A溶于二乙醇胺中，惰性气氛下，在100^oC～110℃下搅拌反应至化合物A反应完全，加入盐酸中止反应并调节反应体系的pH值至6.5～7，有大量淡黄色固体沉淀析出；滤液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，除去溶剂得淡黄色固体；合并淡黄色固体，经分离纯化得淡黄色针状晶体，称为化合物B；

c.       将化合物B、氯化亚砜、无水碳酸钾和三乙基苄基氯化铵按5：（20～25）：（2～3）：（1～2）的摩尔比溶于无水四氢呋喃中，在室温下搅拌至反应体系中化合物B反应完全；过滤，滤液蒸去溶剂得淡黄色油状粗产物；该淡黄色油状粗产物经分离纯化得淡黄色固体，称为化合物C；

d.      将化合物C溶于70％～75％浓硫酸中，在90℃～100℃下搅拌至反应体系中化合物C反应完全；加入水中止反应，产生棕色沉淀；抽滤得固体粗产物，用水洗涤，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色晶体，称为化合物D；

e.       将化合物D和草酰氯按1：（3～4）的摩尔比溶于二氯甲烷中，在30℃～40℃下搅拌反应至反应物D完全，除去溶剂和多余的草酰氯得淡黄色固体；该淡黄色固体用甲苯溶解后缓慢滴加到叠氮化钠、三乙胺和PEG-600的甲苯混合溶液中，其中叠氮化钠、三乙胺和PEG-600的摩尔比为1：（4～6）：（0.015～0.2）；将反应混合溶液先在55～60℃温度下搅拌1～1.5小时，然后在70～75℃下搅拌5～6小时；加入1.5～2倍摩尔量的叔丁基－2－羟基乙基－氨基甲酸酯；在80～85℃下继续搅拌6～8小时；抽滤除去固体物质，滤液蒸去溶剂得粗产物；该粗产物经过分离提纯得淡黄色固体，称为化合物E；

f.        将化合物E溶于甲醇中，加入6～6.5 mol/L盐酸4～6 mL；反应液在40～45℃下搅拌至反应体系中化合物E反应完全；用饱和的碳酸氢钠水溶液中止反应；水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得粗产物；该粗产物用乙酸乙酯重结晶，得化合物F；

g.       将化合物F、氯甲酸对硝基苯酯和吡啶按1：（2～2.5）：（2～2.5）的摩尔比溶于二氯甲烷中；反应混合物在0～5℃下搅拌至反应体系中化合物F反应完全；加入饱和硫酸铜溶液洗涤，水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂得粗产物；该粗产物经过分离提纯，得化合物G；

h.    将化合物G、紫杉醇和二甲基－氨基吡啶按1：（0.8～1）：（1.7～2）的摩尔比溶于二氯甲烷中；反应混合物在室温下搅拌40～50小时；减压蒸去溶剂得粗产物；该粗产物经分离提纯，得化合物H，即为基于紫杉醇－氮芥的协同前药。