[发明专利]一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种右旋佐匹克隆固体制剂及其制备方法。

背景技术

右旋佐匹克隆(Eszopiclone)是佐匹克隆(zopiclone)的单一异构体，分子量388.81，属弱碱类化合物，在水中微溶，为一种快速短效非苯二氮卓类镇静安眠药，可用于短期或慢性失眠的治疗。临床研究已经证明，每次服用1-3mg右旋佐匹克隆，对启动睡眠和维持睡眠质量都有较好的疗效。

右旋佐匹克隆在水中微溶，因此需在制备固体制剂时将右旋佐匹克隆粉碎到一定的细度，以保证该固体制剂口服后能迅速溶出。目前，对右旋佐匹克隆的粉碎一般都采用机械粉碎方法。但是，机械粉碎的处理方法存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。更严重的问题是，由于右旋佐匹克隆的药物活性比较高，吸入较低剂量的右旋佐匹克隆粉末即可快速产生催眠效果，在进行机械粉碎处理时，极易发生致操作人员快速催眠的不良反应，引发安全事故。

另外，目前较广泛使用机械粉碎的方法粉碎药物活性成分，如常采用的万能粉碎机，粉碎处理后的粒径一般达到100微米左右。由该方法粉碎处理后制得的固体制剂的溶出特性尚不够理想。

由于右旋佐匹克隆活性高，在固体制剂中含量较低(≤10wt％)，因此在机械粉碎处理的工艺中，还涉及其与赋形剂混合的分散均匀性问题。通常，采用将药物活性成分与赋形剂等量稀释逐步扩大的方法，以使右旋佐匹克隆在固体制剂中分散均匀。但该方法工艺操作繁琐，同样会产生粉尘多、污染环境、损耗大和劳动防护存在安全隐患等诸多问题。

此外，固体制剂的制备还需考虑产品的各种性能是否能满足药剂领域的的要求。例如，是否能保证较佳的含量均匀度。再例如，稳定性是固体制剂质量的考察重点，其包括在固体制剂贮存期内，药物活性成分的化学稳定性、有关物质(即杂质)的含量、固体制剂性状稳定性、以及溶出稳定性等，是否处在药品标准限度内。

因此，针对右旋佐匹克隆，亟待寻求一种既可避免机械粉碎处理方法的上述缺陷，又可保证各种性能优良的右旋佐匹克隆固体制剂的制备方法。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的右旋佐匹克隆固体制剂制备方法通过机械粉碎的方式选择控制右旋佐匹克隆的粒径，会造成环境污染、损耗大，存在严重的安全隐患，并且右旋佐匹克隆固体药物制剂的溶出特性尚不够理想的缺陷，而提供一种操作更简便，污染更小，没有前述安全隐患，且能保证所得固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度的制备方法，以及由该方法制得的右旋佐匹克隆固体制剂。

为解决上述技术问题，本发明人另辟蹊径，独特的采用酸性溶液溶解右旋佐匹克隆，之后在制粒过程中，降低体系酸性，并使药物回复固体状态，从而避免了机械粉碎处理的诸多缺陷。并且，本发明人还意外发现，该方法所制得的右旋佐匹克隆固体制剂具有优异的溶出特性、稳定性和含量均匀度。

本发明的制备方法包括如下步骤：将右旋佐匹克隆溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性液；之后，将碱化剂、辅料和所述的含药酸性液均匀混合，进行湿法制粒；其中，所述的碱化剂为使碱化剂与含药酸性液的混合液的酸性相对于含药酸性液的酸性降低的试剂。

本发明中，所述的右旋佐匹克隆为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据右旋佐匹克隆在固体制剂中的常规含量确定，一般为湿法制粒干物料的质量百分比0.2～10％，较佳的为1～5％。根据需要，除右旋佐匹克隆外，还可加入其他药物活性成分，制备为右旋佐匹克隆复方固体制剂。

本发明中，所述的酸化剂是指能使右旋佐匹克隆完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与右旋佐匹克隆相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，例如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳的选自盐酸、枸橼酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、乳酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳的为盐酸、枸橼酸、苹果酸或酒石酸，最佳的为盐酸。