[发明专利]含加替沙星的水性液体、其制备方法和防止该水性液体在低温储存期间或该水性液体在冷冻/解冻后形成沉淀的方法

说明书

发明背景

技术领域

本发明涉及含加替沙星水性液体制剂、其制备和抑制该水性液体制剂在较低温度储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法。

背景技术

加替沙星为新合成的喹诺酮抗微生物剂并显示出对于革兰氏阳性细菌、厌氧细菌和支原体的强抗微生物活性，更不用说革兰氏阴性细菌，并在眼科领域作为治疗细菌性结膜炎的眼药水上市。已知加替沙星的溶解度取决于pH且生理pH附近的溶解度非常低。

美国专利第6,333,045号公开了作为增强药物角膜渗透性技术的药物溶解度增加及晶体沉淀抑制、以小于0.5w/v％加替沙星的相对低浓度含加替沙星或其盐的水性液体制剂和低浓度乙二胺四乙酸钠。

另外，有出版物报道乙二胺四乙酸钠的使用引起眼睛刺激问题例如在滴注期间对角膜等的刺激(Pharmaceutical Research，15，8：1275-1279，1998；Drugs and the Pharmaceutical Sciences，58，Ophthalmic Drug Delivery Systems：188)。

JP 10-7568 A公开了具有增加的吡啶酮羧酸溶解度的水性组合物，其中将钙盐和聚乙烯吡咯烷酮加入吡啶酮羧酸或其盐并调节pH6.0至8.5，并且还公开了通过另外添加甘油或硼酸至该水性组合物中使吡啶酮羧酸溶解度进一步增加。

JP 8-193024 A公开了眼药水组合物，其中包含作为活性成分的诺氟沙星和至少两种酸性物质(其中一种为硼酸)，其pH在4.0至6.0范围间。

JP 2002-2825 A公开了喹诺酮抗生素的液体制剂，其中该喹诺酮抗生素溶于至少一种磷酸盐溶液以调节pH为5.5至7.5，并调节渗透压力比为0.85至1.20。

上述文件的公开通过引用结合至本文。

发明概述

本发明的一个目的是增加加替沙星的溶解度，由此提供包含高浓度加替沙星水性液体制剂，该制剂更少刺激眼睛且在中性pH区域清澈。

本发明另一个目的是提供生产此种水性液体制剂的方法。

本发明的还另一目的是抑制含高浓度加替沙星的水性液体制剂在较低温度储存期间及在冷冻和解冻时沉淀的形成。

本发明的这些和其他目的及优势对于那些本领域技术人员将因以下描述变得明显。

意即，本发明涉及：

(1)水性液体制剂，包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物和至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分，其中其pH为5.8至6.9；

(2)上述(1)中水性液体制剂，其中该制剂还包含至少0.2w/v％氯化钠；

(3)上述(1)或(2)的水性液体制剂，其中该制剂还包含至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分；

(4)提高在包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中加替沙星溶解度的方法，该方法包括将至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分加入至该水性液体制剂中并调节该制剂pH为5.8至6.9；

(5)抑制包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂在冷冻和解冻期间形成沉淀的方法，该方法包括将至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0.2w/v％氯化钠加入至该水性液体制剂中，并调节该制剂pH为5.8至6.9；

(6)抑制包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物、至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分和至少0.2w/v％氯化钠的水性液体制剂(该制剂pH为5.8至6.9)在低温储存期间和冷冻和解冻时沉淀形成的方法，该方法包括将至少一种选自烟酰胺、咖啡因、甲基葡糖胺、甲基对羟基苯甲酸酯及其盐的成分加入至该水性液体制剂中；和

(7)生产包含0.65至2w/v％游离加替沙星计的加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂的方法，该方法包括加入至少0.5w/v％的至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及盐的成分并调节该制剂的pH为5.8至6.9。

根据本发明，加替沙星的溶解度可通过将至少一种选自磷酸、丙二酸、烟酰胺及其盐的成分加入至包含加替沙星或其药理学上可接受盐或其水合物的水性液体制剂中来提高，由此使得可能提供包含高浓度加替沙星的水性液体制剂，该制剂对眼睛更少刺激且在中性pH区域清澈。