[发明专利]达比加群酯的中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种式1化合物的制备方法

其是药物活性物质达比加群酯(dabigatran etexilate)合成中具有价值的中间体产物。

现有技术

达比加群酯是现有技术中已知的，并且首次公开于国际专利申请WO98/37075中。制备达比加群酯的方法也可自WO 2006/000353或Hauel等人的文章(J.Med.Chem.，2002，45，1757 ff)中获知。

由WO 98/37075或WO 2006/000353可知，式1化合物(1-甲基-2-[N-[4-脒基苯基]-氨基-甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)-酰胺-对甲苯磺酸盐)是达比加群酯合成中极其重要的中间体产物。

除国际专利申请WO 98/37075和WO 2006/000353外，WO 2007/071742A1和WO 2007/071743A1也公开了达比加群酯的可能制备方法。

WO 98/37075公开了由相应的取代(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苄氰与氨反应，制备取代的(4-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲脒。该方法对生产技术的要求相当高并会产生大量废酸。

在专利申请WO 2006/000353A1、WO 2007/071742A1和WO2007/071743A1中，式1化合物是由式4的缩合产物合成得到，如下列反应方程式1所示。

反应方程式1：

根据现有技术中公开的方法，首先分离出式4化合物，然后进行氢化。

在反应方程式1的缩合反应中，通常得到式5的副产物，必须通过既费时又费力的热过滤将其除去，然后才能分离出缩合产物4。

此外，进一步反应形成式1化合物的反应需要改变溶剂、耗时长、分离成本昂贵且中间体4需要干燥。这可造成产率高度损失。

本发明目的是提供一种以改良方式大规模合成式1化合物，并且可避免上述缺点的方法。

发明详述

本发明涉及一种大规模制备下式化合物的方法：

其特征在于将式2的二胺

与式3的二唑酮反应

得到式4化合物

其无需分离，通过氢化反应以及添加对甲苯磺酸和氨转化成式1的脒。

式2和3的起始化合物可由WO 2006/000353中公开的方法制备。

在本发明的反应中，将化合物2和3溶解在惰性有机溶剂中，并且在水结合试剂的存在下缩合。

使用的惰性有机溶剂优选非质子性溶剂。非质子性溶剂选自(例如)脂肪族或芳香族、任选卤代的烃，醚，酰胺，或它们的混合物。使用的非质子非极性溶剂优选支链或直链C₅-C₈脂肪族烷烃、C₄-C₁₀环烷烃、C₁-C₆脂肪族卤代烷烃、C₆-C₁₀芳香烷烃，或其混合物。特别优选的是烷烃如戊烷、己烷或庚烷；环烷烃如环己烷或甲基环己烷；卤代烷烃如二氯甲烷；芳香烃如苯、甲苯、二甲苯或其混合物。其它适宜的非质子性溶剂是极性醚如四氢呋喃(THF)、甲基四氢呋喃、二烷、叔丁基甲基醚或二甲氧基乙基醚，或酰胺如二甲基甲酰胺，或内酰胺如N-甲基吡咯烷酮。