[发明专利]嵌合呼吸道合胞病毒多肽抗原

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2008年7月18日提交的美国临时申请号61/081,888的较早提交日的权益，通过提及而将其公开内容收入本文。

按照37C.F.R.§1.71(E)的版权通知

本专利文件的公开内容的一部分含有受到版权保护的材料。版权拥有人不反对任何人拓制专利文件或专利公开内容，就像其出现在专利商标局专利文件或记录中的那样，但是在其它情况中保留无论什么的所有版权权利。

发明领域

本公开内容关注免疫学领域。更具体而言，本公开内容涉及用于引发对呼吸道合胞病毒(RSV)特异性的免疫应答的组合物和方法。

发明背景

人呼吸道合胞病毒(RSV)是小于6个月龄的婴儿和怀孕期小于或等于35周的早产儿中下呼吸道感染(LRI)的最常见的全球性原因。RSV疾病谱包括从鼻炎(rhinitis)和耳炎(otitis)至肺炎(pneumonia)和细支气管炎(bronchiolitis)的一大批呼吸症状，后两种疾病与相当高的发病率和死亡率有关。人是RSV唯一已知的贮主。自受污染的鼻分泌物扩散病毒经由大的呼吸飞沫发生，因此传播需要与受感染个体或受污染表面紧密接触。RSV能在玩具或其它物体上持续数小时，这解释了医院RSV感染的高比率，特别是在儿科病房中。

估计全球每年的RSV感染和死亡数字分别是6400万和16万。仅在美国，估计RSV每年造成18,000至75,000例住院和90至1900例死亡。在温带气候，RSV被较好地证明为急性LRI(包括细支气管炎和肺炎)的每年冬季流行病的一个原因。在美国，几乎所有儿童到两岁时都感染过RSV。RSV相关LRI在其它方面健康的儿童中的发生率计算为生命前两年中37/1000名儿童-年(小于6个月龄的婴儿中45/1000名儿童-年)，而住院风险为6/1000名儿童-年(生命前6个月中11/1000名儿童-年)。发生率在患有心肺疾病的儿童和早产儿中较高，在美国这些儿童构成几乎半数的RSV相关医院收治。经受由RSV引起的更严重的LRI的儿童以后具有升高的儿童哮喘发生率。患有严重LRI及其后遗症的儿童的护理花费巨大，而且RSV还日益被公认为老年人中流感样病的发病率的一个重要原因，这突显了需要能够针对RSV诱导的疾病提供保护的安全且有效的疫苗。

发明概述

本公开内容关注嵌合呼吸道合胞病毒(RSV)抗原。嵌合RSV抗原以N端至C端方向包含：第一氨基酸序列，其包含与呼吸道合胞病毒(RSV)融合(F)蛋白多肽的F1域不可切割地连接的F2域；和第二氨基酸序列，其包含RSV附着(G)蛋白多肽中包含免疫学优势表位的部分。所公开的抗原在对受试者施用时引发免疫应答，而且可以用于治疗和/或预防RSV感染的症状。还公开了编码嵌合抗原的核酸、含有嵌合抗原的免疫原性组合物、及用于生成和使用嵌合抗原的方法。

附图简述

图1是相对于原型FG(FG Rix)进行的修饰以生成FG V1-1和FG V2-1的图示。数字1和2分别指明引入的接头和G蛋白片段的位置。

图2是序列比对，其提供了FG-Rix与称作FG V1-1和FG V2-1的两种例示性的新型改良FG嵌合物的比较。

图3A和图3B是柱状图，其显示了FG V1-1和FG V2-1对人血清的中和抑制。

发明详述

导言

由于宿主免疫应答表现出在疾病的发病机制中起作用的实情而使开发针对由RSV感染引起的症状和后遗症提供保护的疫苗变得复杂。二十世纪60年代的早期研究显示了，与未接种疫苗的对照受试者相比，接种用福尔马林灭活的RSV疫苗的儿童在随后暴露于病毒后遭受更严重的疾病。这些早期试验导致80％的接种疫苗者住院和2例死亡。增强的疾病严重性已经在动物模型中得到再现，而且认为其源自血清中和性抗体的水平不足、缺乏局部免疫、和2型辅助T细胞样(Th2)免疫应答的诱导过量，其伴有肺嗜酸粒细胞增多及IL-4和IL-5细胞因子的生成增加。比较而言，针对RSV感染提供保护的成功疫苗诱导Th1型免疫应答，其特点在于IL-2和γ-干扰素(IFN-γ)的生成。