[发明专利]阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法

权利要求书

1.一种阻塞基团参与的α-那可丁(1)的选择性合成方法

                                                 

 其特征在于：

(a) 6,7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)与溴原子作为阻塞基团的2-(2-溴-3,4-亚甲二氧基-5-甲氧基苯基)乙胺盐酸盐(3)在碱性条件下缩合得到酰胺4 

 

 其中，所用的碱为无机碱或有机碱，溶剂为乙醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯或卤烃类二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳或氯苯，投料摩尔比为取代苯乙胺盐酸盐:酰氯:碱=1.0:1.0～2.0:1.0～6.0，反应温度为-20 °C至溶剂回流温度；

6,7-二甲氧基苯酞-3-羧酸的酰氯(2)对应的羧酸即6,7-二甲氧基苯酞-3-羧酸，在强的质子酸或Lewis酸催化下，借助“一勺烩”模式，将2,3-二甲氧基苯甲酸直接与乙醛酸缩合，获得6,7-二甲氧基苯酞-3-羧酸再氯代得到酰氯2

 

 (b) 酰胺4经Bischler-Napieralski反应得到的亚胺或互变异构对应的烯胺经氯化氢处理得化合物5，再经还原并成盐得到化合物6

 其中，Bischler-Napieralski反应的脱水剂为三氯氧磷、五氧化二磷、多聚磷酸、三氟乙酸酐或三氟甲磺酸酐，反应溶剂为甲苯、苯、1,2-二甲氧基乙烷、环己烷或脱水剂自身为溶剂，投料摩尔比为酰胺4:脱水剂=1.0:2.0～10.0，反应温度为室温至溶剂回流温度，亚胺或烯胺的还原反应所用的还原剂为硼烷二甲硫醚、硼氢化钠、硼氢化钾、氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、DIBAL-H、K-selectride、L-selectride或四氢铝锂，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧六环，投料摩尔比为化合物5:还原剂=1.0:0.5～6.0，反应温度为-78 °C至溶剂回流温度；

(c) 化合物6经Leuckart-Wallach反应甲基化，并重结晶得到溴代-α-那可丁(7)

 

 其中，所用的醛为甲醛或多聚甲醛，还原剂为甲酸或其它还原剂，投料摩尔比为化合物6:甲醛或多聚甲醛:甲酸=1.0:1.0～25.0:2.0～50.0，反应温度为室温至溶剂回流温度，重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或含有这些溶剂的混和溶剂；

(d) 溴代-α-那可丁(7)经脱卤得到α-那可丁(1)

 其中，催化氢化脱卤所用催化剂为兰尼镍、钯碳或钌碳，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷或1,4-二氧六环，反应温度为室温至溶剂回流温度，氢气的压力为1.0~100.0 atm.；7经活泼金属还原脱卤，活泼金属为镁、锌、铟或锡，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇，或四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷；或者7经氢原子供体三丁基锡烷或三苯基锡烷还原脱卤；

(e) α-那可丁(1)经手性拆分得到(-)-α-那可丁[(-)-α-1]

  其中，拆分试剂为L-酒石酸、L-二苯甲酰酒石酸、N-乙酰-L-苯丙氨酸、N-乙酰-L-丙氨酸或L-乳酸，投料摩尔比为α-那可丁:拆分剂=1.0:0.5～2.0，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、甲苯或这些溶剂的混和溶剂；

(f) 溴代-α-那可丁(7)经(e)法先拆分，再经(d)法脱去阻塞基团Br，最终获得光学纯的α-那可丁，投料摩尔比和溶剂及反应条件同(e)法和(d)法。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(a)中所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺或吡啶。