[发明专利]阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种阻塞基团参与的α-那可丁的选择性合成方法以 及苯酞四氢异喹啉类生物碱的合成。

背景技术

(-)-α-(3S，5’R)-那可丁属阿片类生物碱，英文名(-)-α-(3S，5’P)- Noscapine或Narcotine，分子式C₂₂H₂₃NO₇，化学名(-)-α-(3S，5’R)-6，7- 二甲氧基-3-(5，6，7，8-四氢-4-甲氧基-6-甲基-1’，3’-二氧戊环[4’，5’-g]-5- 异喹啉基)-1(3H)-异苯并呋喃酮，系经典镇咳药物，具有毒副作用低， 耐受性好，安全范围宽等特点。同时，那可丁可用于治疗脑卒中和水 肿。最新药效学实验发现那可丁还具有肌松作用和抗焦虑作用。同时， 那可丁具有一定的镇痛活性，但活性低于吗啡和可待因。近十年来那可丁更多的是作为新型 作用于微管类抗肿瘤药物而得到了系统而广泛的研究。作为白血病、淋巴癌的治疗药物，现 已进入一期临床研究阶段。

1817年Robiquet首次从罂粟中分离得到那可丁，WO2005123743介绍了从鸦片中提取包 括那可丁在内的生物碱的方法。但罂粟的种植在世界范围内受到了严格控制，那可丁的植物 来源日趋减少，因此人们开始尝试使用化学合成方法解决那可丁的来源问题。

天然存在的那可丁是(-)-α-noscapine(1)，其对应异构体为(+)-α-1，而(-)-β-1及其对映异 构体(+)-β-1为人工合成化合物，与α-noscapine互为非对映异构体。α-noscapine从Fisher投 影式看来是赤式(erthro)，而β-noscapine为苏式(threo)。

1911年，Robinson等(Robinson et al.，J.Chem.Soc.，1914，105，2085)以Cotarnine与Me- conine直接发生缩合，首次报道了(±)-那可丁的合成。Kerekes等(Kerekes et al.，J.Prak.Chem.， 1971，313，923)采用Bischler-Napieralski环化反应来构筑四氢异喹啉环完成了(±)-那可丁的合 成。1991年Varga等(Varga et al.，Acta Chim.Hung.，1991，128，831)也采用Bischler-Napieralski 环合反应研究那可丁的合成，但由于成环反应的位置选择性问题而致两种类型的位置异构体 (Scheme 1)存在：I对应的为那可丁及其光学异构体，II对应的为位置异构体的四个光学异构 体。因位置异构和两个手性中心，八个光学异构体的分离纯化是极其困难的。而始自简单化 学原料的位置选择性全合成研究尚未有报道。

基于Bischler-Napieralski环合反应的苯酞四氢异喹啉的合成，对应的原料分别为取代苯 酞-3-羧酸类和芳基乙胺类。

作为那可丁等苯酞四氢异喹啉类生物碱的合成关键原料，取代苯酞-3-羧酸类的合成也有 文献报道。Kraus等(Kraus et al.，Tetrahedron Lett.，1978，19，2263)以6-甲氧基苯酞为起始原料， 低温下经LDA处理后与氯甲酸乙酯反应生成双羧酸酯，再经水解脱羧来获得。De Silva等(De Silva et al.，Can.J.Chem.，1979，57，1598)将该法进行适当改进，低温下经LDA处理后直接与 二氧化碳反应来获得苯酞-3-羧酸化合物(Scheme 2)。

Freskos等(Freskos et al.，J.Org.Chem.，1985，50，805)以3-羟基苯酞为原料，经羟腈再水解 也可合成苯酞-3-羧酸类，收率为50～80％，但其原料3-羟基苯酞类的制备比较困难(Scheme 3)。 Schopf等(Schopf et al.，Ann.1940，544，77)以鸦片酸为起始物，类似法可合成6，7-二甲氧基苯酞 -3-羧酸。

此外，Kamal等(Kamal et al.，Pakistan J.Sci.Res.，1963，15，132)以3-甲氧基苯甲酸酯为原 料，先与三氯乙醛环合，再水解也可制得6-甲氧基苯酞-3-羧酸，收率约50％。此法对其它苯 酞-3-羧酸的合成，收率不甚理想。