[发明专利]一种合成E-α-氰基-4-取代肉桂酸酯类化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种E-α-氰基-4-取代肉桂酸酯类化合物的制备方法。

技术背景

α-氰基-4-氨基肉桂酸酯是重要的药物中间体，也是一类具有苯乙烯共轭结构的发色团，能应用于光折射材料(Eric H.，Yadong Zhang，Kyle B.F.，et al.Photoconductive properties of PVK-based photorefractive polymer composites dopedwith fluorinated styrene chromophores[J].J.Mater.Chem.，1999，9：2251-2258.)。徐辉，虞心红等人在研究帕罗西汀的合成时发现，用哌啶催化对氟苯甲醛与氰乙酸乙酯的Knoevenagel反应，除了得到主产物E-α-氰基-4-氟肉桂酸乙酯外，还分离得到少量的E-α-氰基-4-哌啶基肉桂酸乙酯副产物。

通过将哌啶的用量由催化量增加至2.5eq，促使副反应变成主反应，从而发现了对氟苯甲醛、活泼亚甲基化合物及环状仲胺三组分的Knoevenagel-SNAr串联反应，制备E-α-氰基-4-环状仲胺取代肉桂酸乙酯等类化合物，并用微波辅助催化该反应，取得不错的结果(Xu Hui，Yu Xinhong，Sun Leying等.Microwave-assisted three-component Knoevena -gel-nucleophilic aromaticsubstitution reactions[J].Tetrahedron Lett.，2008，49：4687-4689)。

氢氧化1-丁基-3-甲基咪唑盐(1-methyl-3-butylimidazolium hydroxide，[bmIm]OH，图1)即为阴离子具有碱性的功能性的离子液体，它既有不

图1碱性离子液体[bmIm]OH

可燃，不挥发，热稳定以及可重复利用等一般离子液体的性质，又具有碱性，可以在反应中发挥传统有机或无机碱的作用。目前该离子液体已被成功应用于有机反应中。

发明内容

本发明建立了一种在微波辐射促进下，在碱性离子液体[bmIm]OH中合成E-α-氰基-4-取代肉桂酸酯类化合物的方法。在对卤苯甲醛、活泼亚甲基化合物及

环状仲胺的三组分Knoevenagel-SNAr串联反应中，[bmIm]OH既是溶剂，又是催化剂，且参与酸碱中和反应，三种反应物的用量比为1∶1∶1。与已有方法(HuiXu，XinhongYu，LeyingSun，et al.Microwave-assisted three-component Knoevena-gel-nucleophilic aromatic substitution reactions[J].Tetrahedron Lett.，2008，49：4687-4689)相比，以功能性的离子液体[bmIm]OH替代乙醇等易燃易爆的有机溶剂，反应既不可燃，不挥发，热稳定，又因[bmIm]OH具有碱性，环状仲胺只需要1mol；而且，碱性离子液体[bmIm]OH可重复利用，对环境比较友好，回收套用4次而活性只有轻微下降。

技术方案

将4-卤代苯甲醛(11.6mmol)及等当量的活泼亚甲基化合物(11.6mmol)溶解于10mL[bmIm]OH中，搅拌下加入1eq仲胺(11.6mmol)，微波辐射下加热至80℃反应，TLC跟踪反应。反应结束后，反应液自然冷却，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇或甲醇重结晶得到纯品1。

本专利所使用的微波催化合成/萃取仪为XH100B(北京祥鹄科技发展有限公司)。微波发生装置输出600瓦，温度设定在80℃。所用碱性离子液体[bmIm]OH按文献(Brindaban C.R.，Subhash B.Org.Lett.，2005，7(14)：3049-3052.)制备。

其中R为各种脂肪族取代基如：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等；脂环族取代基如：环戊基、环己基等；芳香取代基如苯基、取代苯基以及苄基等等。优选为甲基、乙基、苯基及苄基等。

X为氟、氯、溴、碘、甲磺酰氧基、对甲苯磺氧基等。对氯苯甲醛，对溴苯甲醛亦能发生类似的反应，而我们也进行了相关的研究，研究结果表明对氟苯甲醛反应结果最佳。