[发明专利]含薁类结构的1,4-二氢吡啶类化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属1，4-二氢吡啶类化合物领域，尤其涉及一种含薁类结构的1，4-二氢吡啶类化合物及其制备方法。 

背景技术

1，4-二氢吡啶类化合物有很好的药物动态和动力学性质，很多血管舒张、抗动脉粥样硬化、抗癌、护肝以及抗糖尿病药物都含有1，4-二氢吡啶骨架[a)Saushins，A.；Duburs，G.Heterocycles 1988，27，269-289；b)Coburn，R.A.；Solo，A.J.；Triggle，D.J.；Rothe，H.Drug Des.Discov.1992，8，273-289；c)Manhold，R.；Jablonka，B.；Voigdt，W.；Schoenfinger，K.F.；Schravan，K.Eru.J.Med.Chem.1992，27，229-235]. 

现在已知的1，4-二氢吡啶类化合物具有血管舒张作用，因此可以作为冠心病和抗高血压剂(英国专利1173061和1358951；德国专利269892和2752820)。此外，已知1，4-二氢吡啶类化合物能引起平滑肌和心肌的收缩力的抑制作用，并可用于治疗冠状疾病和血管疾病(US5100900)。另外，二氢吡啶类药物还是目前临床特异性最高、作用最强的一类钙拮抗剂(calcium antagonist)，已经上市的已不下30种，如Nicardipine，Amlodipine和Nisoldipine等，它们均属第二代二氢吡啶类抗心绞痛药(Antianginal drugs)。 

最近，含有多种新颖结构类型的1，4-二氢吡啶类化合物被合成并应用于药理活性研究(含有4-曾啉基-及-4-萘啶基二氢吡啶(CN1074906)，对心肌具有增强收缩力作用；含有4-喹啉基的1，4-二氢吡啶类化合物(CN1098721； CN1100420)被应用于治疗心血管疾病；具有愈创木酚结构的二氢吡啶类化合物(CN1368499)，具有持续性血压下降、竞争β-肾上腺素受体及钙离子拮抗剂活性、产生血管松弛作用、钙离子通道阻断及β-肾上腺素受体阻断等活性)。 

经研究分析，上述1，4-二氢吡啶类化合物尚存在反应点单一，不易于衍生化，选择性差，合成方法繁琐，不利于分子多样性研究等问题。 

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种合成方法简捷，具有多个反应点，易于衍生化，适合分子多样性的研究的含薁类结构的1，4-二氢吡啶类化合物。 

另外，本发明还提供一种与上述产物相应的含薁类结构的1，4-二氢吡啶类化合物制备方法。 

为达到上述目的，本发明是这样实现的： 

一种含薁类结构的1，4-二氢吡啶类化合物，具有如下结构通式： 

其中，R¹或R²分别为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、烷氧基、卤素、氰基或羧酸酯基中的一种； 

R³或R⁴分别为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、环丙基、环戊基或环己基中的一种。 

作为一种优选方案，本发明所述R³与R⁴相同。 

一种含薁类结构的1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法，其以1-甲酰基薁类衍生物、乙酰乙酸酯及3-氨基-2-丁烯酸酯为原料，在酸催化剂作用下进行缩合反应，并经纯化处理后，即得目的产物。 

作为一种优选方案，本发明所述酸催化剂可选择硫酸、磷酸、磷钨酸、甲基磺酸或对甲基苯磺酸。 

作为另一种优选方案，本发明所述1-甲酰基薁类衍生物、乙酰乙酸酯及3-氨基-2-丁烯酸酯的摩尔比依次为1∶1～4∶1～4。 

一种含薁类结构的1，4-二氢吡啶类化合物的制备方法，其以1-甲酰基薁类衍生物、乙酰乙酸酯及乙酸铵为原料，在酸催化剂作用下进行缩合反应，并经纯化处理后，即得目的产物。 

作为一种优选方案，本发明所述酸催化剂可选择硫酸、磷酸、磷钨酸、甲基磺酸或对甲基苯磺酸。 

作为另一种优选方案，本发明所述1-甲酰基薁类衍生物、乙酰乙酸酯及乙酸铵的摩尔比依次为1∶1～4∶1～4。 

进一步地，本发明所述1-甲酰基薁类衍生物、乙酰乙酸酯及乙酸铵的摩尔比依次为1∶1～3∶1～3。 

更进一步地，本发明所述酸催化剂为甲基磺酸或对甲基苯磺酸。