[发明专利]一种青藤碱衍生物通过阻断巨噬细胞p38 MAPK信号通路治疗炎症疾病

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域。更具体地涉及青藤碱衍生物的用途。

背景技术

炎症是具有血管系统的活体组织对创伤，组织损伤和感染等所做出的防御反应，炎症发生会干扰组织内环境平衡和血液流速，引起自身免疫细胞激活和迁移，以及导致炎症细胞因子和其他介质因子的大量产生。根据持续时间等因素，炎症可分为急性炎症和慢性炎症。急性炎症在机体内病原体或其他刺激物被清除后即能迅速减轻，但在其他多种疾病状态下，炎症会一直持续，进而引起宿主细胞和组织器官的损伤，进而引发自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、哮喘和系统性红斑狼疮等等。

基础研究和临床研究表明，巨噬细胞的激活和其产生的相关炎症细胞因子(TNF-alpha和IL-1beta等)对于炎症疾病的发生发展起着非常关键的调节作用。其中，炎症因子的大量产生是促使自身免疫系统紊乱，引发各类自身免疫病的关键，因此通过各种手段抑制体内TNF-alpha等炎症因子的水平是治疗炎症疾病非常有效的方案。

现阶段用于治疗炎症疾病的药物只要分为以下几类：(1)非甾体类抗炎药物，主要是通过抑制环氧化酶(COX)活性阻断花生四烯酸合成炎症介质-前列腺素，发挥抗炎作用。但是近几年临床研究发现，该类药物广泛存在重大副作用和引发心脏病、中风等并发症的缺陷，从而导致其应用受到限制。(2)针对TNF-alpha等炎症因子的抗体等蛋白药物，这类药物主要通过直接结合炎症因子降低体内炎症因子水平，达到减轻自身免疫反应的目的，如针对TNF-alpha的etanercept，infliximab和adalimumab，针对IL-1beta的anakinra等。该类药物被公认为目前最迅速高效的抗炎药物，但此类药物由于生产成本和价格高昂，以及给药方式上的局限，其广泛的推广应用受到一定限制。(3)针对炎症相关信号通路的小分子抑制剂，这类化合物主要是通过拮抗调控炎症因子表达的信号通路，如NF-kB，MAPK等信号通路，最终使得炎症 因子的转录表达受到抑制，达到减轻炎症反应，治疗炎症疾病的效果。

青藤碱(如式II所示)是传统中药青风藤的有效成分，它有多种药理作用，在临床上主要用于治疗风湿性关节炎。但治疗过程中伴有皮疹、胃肠道反应等副作用，更为重要的是，青藤碱是目前所知的植物中最强的组胺释放剂之一，这也使得副作用大大加强。另一方面，由于青藤碱生物活性不高导致其作用机制研究受到限制，从而影响了青藤碱的进一步推广和临床应用。

因此，本领域迫切需要开发新的对炎症细胞因子有更高抑制活性的小分子化合物。

发明内容

本发明旨在提供青藤碱衍生物的新用途。

在本发明的第一方面，提供了一种如式I所示的青藤碱衍生物的用途，

用于制备炎症细胞因子活性抑制剂。

在上述用途中，所述的炎症细胞因子是通过巨噬细胞p38MAPK信号通路产生。

在另一优选例中，所述的炎症细胞因子由p38MAPK磷酸化参与调控表达的。

在另一优选例中，所述的炎症细胞因子包括TNF-alpha、IL-1beta、和IL-6。

在本发明的第二方面，提供了一种如式I所示的青藤碱衍生物的用途，

用于制备巨噬细胞p38 MAPK信号通路阻断剂。

在上述用途中，所述的阻断剂抑制p38 MAPK的磷酸化。

在本发明的第三方面，提供了一种如式I所示的青藤碱衍生物的用途，

用于制备预防和/或治疗炎症疾病和/或自身免疫疾病的组合物。

在上述用途中，所述的组合物是炎症细胞因子活性抑制剂。

在另一优选例中，所述的组合物是巨噬细胞p38 MAPK信号通路阻断剂。

在上述用途中，所述的炎症细胞因子是通过巨噬细胞p38 MAPK信号通路产生。

在另一优选例中，所述的炎症细胞因子由p38 MAPK磷酸化参与调控表达的。

在另一优选例中，所述的炎症细胞因子包括TNF-alpha、IL-1beta、和IL-6。

在另一优选例中，所述的自身免疫疾病包括类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，系统性红班狼疮，银屑病，和炎症性肠病。

在另一优选例中，所述的组合物含有(a)如式I所示的青藤碱衍生物，和(b)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述的组合物包括药物组合物或保健品组合物。

在另一优选例中，所述的组合物选自：粉剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、口服液或片剂。